[发明专利]JQ1在抑制T淋巴细胞PD-1和/或Tim-3表达中的应用

说明书

本发明公开了JQ1在抑制T淋巴细胞PD‑1和/或Tim‑3表达中的应用，属于生物医药领域。本发明首次提出BRD4抑制剂JQ1可以下调T细胞中免疫检查点PD‑1和/或Tim‑3的表达，并在Jurkat T细胞、健康人和血液肿瘤患者CD4+T细胞、CD8+T细胞中进行了验证。本发明对于肿瘤T细胞免疫治疗提供了一个新的思路和方法，具有很大的应用前景和经济价值。

技术领域

本发明属于生物医药领域，特别涉及JQ1在抑制T淋巴细胞PD-1和/或Tim-3表达中的应用。

背景技术

血液肿瘤亦称恶性血液病，主要包括各类白血病、多发性骨髓瘤以及恶性淋巴瘤等，是严重威胁人类健康的恶性疾病。目前血液肿瘤常规的治疗手段是化疗与放疗，但因其对正常细胞伤害大，副作用多，并常出现耐药、易复发等不足，限制了治疗的效果。研究发现，血液肿瘤中T细胞常处于衰老、耗竭状态，严重影响了T细胞的杀伤功能。所以科学家提出了免疫治疗的方向，并且近些年来免疫治疗逐渐发展成为血液肿瘤治疗的重要手段。免疫治疗是一种通过激活体内免疫细胞，增强机体抗肿瘤免疫应答的治疗方式，其主要机制之一为克服肿瘤免疫逃逸。

T细胞耗竭是发生免疫逃逸的关键因素，而免疫检查点表达升高是T细胞耗竭的一个重要表型。免疫检查点是免疫细胞上的抑制性受体，其在正常免疫微环境中是人体免疫系统中的保护分子，起类似刹车的作用，能防止免疫细胞过度激活，减少免疫反应对周围组织的损伤，避免发生自身免疫疾病。然而在肿瘤微环境中其表达明显上调，当它与配体结合后，可激活其相应信号通路，抑制免疫细胞活化或诱导免疫细胞耗竭，阻止免疫细胞的抗肿瘤活性，促进了肿瘤细胞的生长与增殖。

PD-1/PD-L1通路是免疫检查点调节中关键的信号通路，PD-1/PD-L1通路的激活，能抑制T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。但是临床研究发现，当使用PD-1抗体截断PD-1的通路时，能部分逆转T细胞的失能。目前PD-1抗体已在临床上获批使用，在多种实体瘤治疗中取得良好疗效，在急性髓系白血病和多发性骨髓瘤等多种血液肿瘤体外研究中也展现出很强的抗肿瘤能力。但是PD-1抗体因其自身特性，用药方式单一，只能通过静脉给药，另外，其自身带有的免疫原性可能会引起不必要的免疫应答。更关键的一点是PD-1抗体治疗费用昂贵，病人经济负担极重，据统计，PD-1抗体治疗中每个病人的花费为100,000-250,000美元。因此，找到能抑制PD-1信号通路的可口服小分子药物日趋迫切。

Tim-3与PD-1同为T细胞免疫抑制性受体，它被称为PD-1的“神仙伴侣”。在黑色素瘤患者T细胞中发现Tim-3与PD-1共表达，有研究发现在PD-1抗体治疗的小鼠体内发现，当肿瘤小鼠对PD-1治疗耐药时，T细胞Tim-3表达明显增高，这提示PD-1抗体治疗耐药与T细胞Tim-3的表达升高有关。近年来，多个实验进一步证实抑制Tim-3的表达可增强PD-1抗体的抗肿瘤作用。Tim-3抗体与PD-1抗体联合时，可明显克服PD-1治疗耐药。

BRD4抑制剂JQ1((S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯，C₂₃H₂₅ClN₄O₂S)是2011年发现的分子药物，它是BRD4的特异性抑制剂。JQ1在直接抑制肿瘤细胞方面的研究较深入，它可通过抑制c-Myc基因的转录来抑制恶性肿瘤的发展。近几年，有研究发现JQ1在肿瘤免疫调节中同样有重要的作用，如有研究发现它能直接抑制肿瘤细胞中PD-L1的表达，并且还有研究者发现它能通过调节CD8+干细胞样T细胞和记忆T细胞的功能特性，增强T细胞的抗肿瘤活性。

发明内容

为了克服现有技术中存在的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供JQ1在抑制T淋巴细胞PD-1和/或Tim-3表达中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：