[发明专利]苯并吡喃酮或喹啉酮类化合物及其应用

说明书

本发明公开了苯并吡喃酮或喹啉酮类化合物及其在制备治疗前列腺癌药物中的应用，属于医药领域。本发明提供的结构式如式(Ⅰ)的苯并吡喃酮、喹啉酮类化合物对雄激素受体具有明显的拮抗活性，且对不表达雄激素受体的前列腺癌细胞同样具有抑制活性。因此，可将其作为雄激素受体拮抗剂应用到与雄激素受体相关的疾病治疗，或者多种转移性前列腺癌的治疗中，为治疗前列腺癌的药物开发提供新的选择。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及苯并吡喃酮/喹啉酮及其类似物的医药用途，尤其在制备治疗前列腺癌药物中的应用。

背景技术

前列腺癌是危害全球男性健康的高发疾病之一。随着人们饮食结构的变化、人口老龄化的增加，前列腺癌的发病率呈现逐年上升的趋势。前列腺癌在早期一般无明显症状，部分早期前列腺癌患者有类似前列腺增生的症状，包括夜尿、尿频和排尿困难等等。随着病程的推进和癌细胞的转移，前列腺癌患者会出现持续的骨骼钝痛等病症，严重影响生活质量甚至危及生命。

正常前列腺细胞和癌细胞均依赖于雄激素而生长，手术或药物去势可以极大降低患者体内雄激素的浓度，从而抑制雄激素-雄激素受体(AR)依赖信号通路，最终抑制前列腺癌细胞的生长。虽然，手术或药物去势是治疗激素敏感性前列腺癌重要且有成效的手段之一，但是几乎所有前列腺癌患者会发展成去势抵抗性前列腺癌。

对于去势抵抗性前列腺癌患者，激素疗法是较为广泛应用的治疗方法。激素疗法主要包括两大类药物，包括P450酶CYP17为靶标的阿比特龙，和AR为靶标的比卡鲁胺、恩杂鲁胺等。其中，阿比特龙对于去势抵抗性前列腺癌患者具有良好的疗效，但是前列腺癌组织中极低浓度的雄激素依旧能激活AR信号通路和增加AR的表达，而导致阿比特龙的加速耐药。

为了解决这一问题，直接靶向AR并直接阻断雄激素与受体的结合，是目前治疗是晚期或伴有转移性前列腺癌患者重要选择之一。

以AR为靶标的药物设计，已经取得了巨大成功。结构上，AR由920个氨基酸残基组成，分为4个主要的结构域，分别是N端结构域(NTD)，DNA结合域(DBD)，铰链区和C端结构域(配体结合域，LBD)，其中LBD包含配体结合口袋(LBP)，即雄激素结合口袋。目前为止，靶向不同区域的小分子化合物相继被报导，包括靶向AR的NTD、DBD和LBD。

靶向AR的NTD和DBD的小分子化合物大多处于临床或临床前评价，并未成功上市。靶向AR LBD LBP的小分子化合物已经有多个成功上市，特别是第二代非甾体类靶向AR LBDLBP拮抗剂为代表的恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和多拉米胺，在临床治疗前列腺癌中取得了巨大的效益与良好的口碑。然而，固有或获得性耐药的产生，使得这些第二代拮抗剂面临耐药难题。此外，这些拮抗剂化学结构上的过度类似，使得产生耐药时，往往是多药同时耐药。而且，结构新颖的替代药物又少之又少，严重制约了临床的治疗选择与效益。

因此，设计结构新颖，活性好，安全性高的AR拮抗剂，将极大增加患者的治疗药物选择，对于提高患者的生存质量和生存率具有重要临床意义和实际需求。

发明内容

本发明的目的在于提供新型的具有雄激素受体拮抗活性的化合物，并将其应用于抗前列腺肿瘤药物的制备中。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种新型的结构式如式(Ⅰ)所示的苯并吡喃酮/喹啉酮类化合物，及其药学上可接受的盐，

其中选自

R₁选自氢、C_1-6烷基、卤素；X选自O或N-R_a；其中R_a选自氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基；