[发明专利]一种微通道反应装置制备瑞德西韦的方法

说明书

本发明公开了一种微通道反应装置制备瑞德西韦的方法，包括如下步骤(1)将式I所示的化合物溶于有机溶剂中，得到第一反应液；将盐酸作为第二反应液；(2)将第一反应液和第二反应液分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，混合后通入微反应器进行反应，收集流出液，即得。与现有技术相比，本发明采用微通道反应装置具有较好的去除反应热的能力和冷却能力，可在室温条件下加入强酸，且微通道反应装置具有较好的传质传热效率，提高了反应的安全系数，同时，微通道反应装置采用连续流的方式，物料混合效果好、返混极低，可有效提升反应选择性而提高产品质量。且原料转化率为75～92％，产物收率高达70～86％。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种利用微通道反应装置高效制备瑞德西韦(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的方法。

背景技术

瑞德西韦(Remdesivir)，化学名：(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R，3S，4R，5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)met hoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate，CAS号：1809249-37-3，是一种核苷酸类似物前药，其对RNA病毒具有良好的广谱抗病毒活性，可以抑制包括非典型肺炎(SARS冠状病毒)、埃博拉冠状病毒和其它多种冠状病毒(bioRxiv.2020)。自2019年12月起，新冠肺炎(COVID-19)疫情在全球肆虐，世界卫生组织宣布其为全球大流行病。截至目前，全球累计新冠肺炎确诊病例已超过150万，其中死亡人数超过10万，疫情涉及100多个国家和地区，多个国家宣布进入紧急状态。随着疫情的蔓延，抗新冠肺炎药物的开发与规模化生产已经迫在眉睫。鉴于瑞德西韦的这些特性，在经过了大量的筛选之后，科研人员将瑞德西韦视为治疗新冠肺炎最有潜力的一款药物。在早期的治疗新冠肺炎患者的过程中，瑞德西韦表现出了良好的疗效(药学学报,2020,55(2),345-348)。

通过文献调研，瑞德西韦(Remdesivir,GS-5734)的制备工艺主要有两种。第一代的合成方法由于需要进行SFC拆分，难以达到规模化制备的要求。2016年，Nature报道了瑞德西韦的第二代合成方法，该方法避免了手性拆分，可在实验室放大至百克级合成规模(Nature,2016，531(7594):381-385)。共6步反应，收率分别为40％，85％，86％，90％，70％，69％，总收率只有12.7％，其中中间体6的合成需分两步进行，收率分别为80％、39％。根据中日友好医院提供的瑞德西韦的临床治疗方案，治疗一个新冠肺炎患者需要的药量为1.1克(药学学报,2020,55(2)，345-348)，就目前全世界持续增长的感染人数来看，至少需要上千公斤的瑞德西韦原料药，现有的合成工艺完全无法满足患者的需求，因此，急需开发一种连续化、规模化的瑞德西韦制备工艺。

瑞德西韦(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯是由中间体(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((3aR，4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧四环-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯在强酸条件下的水解反应，该反应的传统合成工艺需在室温条件下反应5h，反应过程强烈放热且收率不高，规模化生产存在较大的安全隐患。

发明内容