[发明专利]含醛肟的他克林衍生物类选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种含醛肟的他克林衍生物类选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂，或其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：

其中，

n为2、3、4、5、6；

X为：苯基；或卤素，CH₃，SO₂NH₂，SO₂CH₃，CONH₂，NO₂，CN，NH₂，CF₃，NHCH₃，OH，COOH，CH₂OH，CO₂Me，OCH₃，NHCOCH₃取代的苯基，取代基为邻、间、对位单取代或多取代；

R₁为3-氨基-9-乙基咔唑；色胺；或卤素，CH₃，SO₂NH₂，SO₂CH₃，CONH₂，NO₂，CN，NH₂，CF₃，NHCH₃，OH，COOH，CH₂OH，CO₂Me，OCH₃，NHCOCH₃取代的色胺或咔唑。

2.如权利要求1所述的含有醛肟的他克林衍生物类选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂，其特征在于，是下列化合物之一：

3.如权利要求1所述的含醛肟的他克林衍生物类选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的制备方法，步骤包括：以靛红1为起始原料，在氢氧化钠水溶液中水解开环，与双氧水作用得到中间体邻氨基苯甲酸2；在POCl₃溶液中，中间体2与环己酮反应生成9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶3；碘化钾做催化剂，在苯酚溶液中中间体3与碳链长度为2-6的二胺发生亲核取代反应，得到中间体4；中间体4与叔丁氧羰基氨氧基乙酸经酰胺缩合，然后再脱Boc保护得到中间体5；各种取代的色胺或咔唑氨基7与羧基和醛基同时取代的苯环经酰胺缩合得到中间体8；中间体5与中间体8发生成肟偶联反应生成含有醛肟的目标产物I；

n，X，R₁同上述通式I所示；

步骤如下：

(1)将起始原料靛红1加入到装有1M NaOH的茄形瓶中，冰浴条件下缓慢滴加H₂O₂，滴加完毕后升温至30～40℃搅拌反应3h；TLC检测反应完全后停止加热，冷却至室温，用1MHCl溶液调pH至3～4；随后，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂；硅胶柱色谱分离得到中间体2；

(2)将原料2和环己酮加入到茄形瓶中，冰浴条件下缓慢滴加POCl₃，滴加完毕，升温至100℃搅拌反应3h；TLC检测反应完全后停止加热，冷却至室温；减压蒸去部分POCl₃，用冰水淬灭残留物，用K₂CO₃调pH至中性；乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂；硅胶柱色谱分离得到中间体3；

(3)将起始原料3，两端为氨基的不同长度的脂肪链和碘化钾溶解于20mL的苯酚溶液中，100℃搅拌10～12h，TLC检测反应完毕；冷却反应至室温，向反应液中加入乙酸乙酯溶液，用1M的盐酸溶液萃取4次，每次10mL，合并水层，用饱和碳酸氢钠溶液中和至碱性，减压除去溶剂水，再向反应液中加入适量的甲醇溶解，过滤，减压蒸干溶剂；快速柱层析分离，得到中间体4；

(4)将叔丁氧羰基氨氧基乙酸，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，冰浴条件下活化15min，随后加入中间体4，15min后移至室温搅拌14h，TLC检测反应完毕；随后，向反应液中加入适量的水，用二氯甲烷萃取3次，每次20mL；合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次20mL，无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂；得到粗品中间体；然后将粗品溶于10mL二氯甲烷中，慢慢地向其中加入三氟乙酸4mL，室温条件下搅拌4小时，TLC检测反应完毕；向反应液中加入适量的水，用饱和碳酸氢钠水溶液调PH为9，蒸干溶剂；随后，加入适量的甲醇溶解，过滤，减压蒸干溶剂；快速柱层析分离得到中间体5；

(5)将羧基和醛基取代的苯环，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，冰浴条件下活化15min，随后加入氨基衍生物7，15min后移至室温搅拌14h，TLC检测反应完毕；随后，向反应液中加入适量的水，用二氯甲烷萃取3次，每次20mL；合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次20mL，无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂；快速柱层析分离；得到中间体8；

(6)将中间体5与中间体8溶于乙醇溶液中，向反应液中加入冰醋酸，80℃搅拌12h，TLC检测反应完毕；随后，减压蒸干溶剂；快速柱层析分离；甲醇/乙酸乙酯或者甲醇/正己烷重结晶得到目标化合物I。