[发明专利]2-(乙基氨甲基)-5-(苯基)呋喃在制备用于抑制TLR7/8的药物中的用途

说明书

本发明公开了2‑(取代乙基氨甲基)‑5‑(取代苯基)呋喃化合物或其药用盐在制备用于抑制TLR7/8的药物中的用途，其特征在于，所述2‑(取代乙基氨甲基)‑5‑(取代苯基)呋喃化合物如下式I所示：上述2‑(取代乙基氨甲基)‑5‑(取代苯基)呋喃化合物具有TLR7/8抑制剂效果通过抑制TLR7/8可阻断肿瘤治疗所致高血糖及其带来的不良后果，如感染和非恶性肿瘤相关的死亡，细胞增值率均80％，细胞毒性较低，不影响细胞正常生长；抗炎效果优于吲哚美辛，具有较好的抗炎活性和较低的细胞毒性，可通过抑制TLR7/8来阻断NF‑κB，从而抑制促炎性基因的表达，进而达到治疗炎症的目的。

技术领域

本发明涉及一种TLRs受体抑制剂，特别是关于一种2-(取代乙基氨甲基)-5-(取代苯基)呋喃化合物或其药用盐在制备用于抑制TLR7/8的药物中的用途。

背景技术

TLRs(Toll-like receptors)受体是白介素受体(IL-1R)超家族成员，主要在先天免疫系统中发挥作用，是一类单一的、跨膜的、非催化性的受体，识别来源于微生物的结构特异分子。其中，TLR7不仅识别具有抗病毒抗肿瘤作用的小分子化合物如咪唑喹啉类似物，而且识别病毒ssRNA，激活MyD88信号通路，活化免疫细胞，促进下游的IFN、TNF-α、IL-12等细胞因子的表达，从而介导机体免疫调节以及对肿瘤细胞的调控。TLR7激动剂可以激活先天的和细胞调节的免疫通路。但是，通过TLR7激活内源免疫系统是胰岛素耐受、糖尿病和动脉粥样硬化发病机理原因之一。

高血糖是肿瘤和肿瘤治疗的一个主要副反应，高血糖情况的发生与否和糖尿病无关。葡萄糖是肿瘤细胞唯一的能量来源。高血糖状态可作为营养基而促进肿瘤细胞的生长，使肿瘤细胞有更充足的能量来完成快速增殖。高血糖会导致一系列不良结果，如感染和非恶性肿瘤相关的死亡。高血糖会增加临床毒性、中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热、败血症和神经病变的风险。肿瘤治疗过程中的高血糖也是导致化疗疗效延迟的临床毒性之一，降低患者对化疗药物的反应。

高血糖反过来可以激活TLR通路。长期的高血糖与炎症(高NO水平)和氧化应激相关。高血糖导致的神经炎症状态激活NF-κB通路，进而激活小胶质细胞和星形胶质细胞，从而导致大脑相关的神经病理反应。

因此，TLR激活NF-κB通路带来的副作用以及其与高血糖、炎症的关系促进了TLR抑制剂的进一步研究。

公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

发明内容

本发明的目的在于提供2-(取代乙基氨甲基)-5-(取代苯基)呋喃化合物或其药用盐在制备用于抑制TLR7/8的药物中的用途，其能够解决现有TLR激动剂具有副作用的问题。

为实现上述目的，本发明提供了2-(取代乙基氨甲基)-5-(取代苯基)呋喃化合物或其药用盐在制备用于抑制TLR7/8的药物中的用途，所述2-(取代乙基氨甲基)-5-(取代苯基)呋喃化合物如下式I所示：

其中，R1选自如下取代基的任意一种：

R2选自如下取代基的任意一种或多种：

-Cl、-Br、-OH、

在一优选的实施方式中，上述药物用于体外抗炎、抑制MyD88通路、抑制NF-κB通路。

在一优选的实施方式中，上述药物用于治疗和/或预防炎症、高血糖。

在一优选的实施方式中，上述高血糖是肿瘤治疗所致高血糖。