[发明专利]一种吡咯烷羧酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法

说明书

本发明提供了一种吡咯烷羧酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法，以及包含该钠盐的药物组合物、制剂形式和制药用途。式Ⅰ化合物是一种属于吡咯烷羧酸类化合物的药学活性物质。上述式Ⅰ化合物的钠盐或晶型的水溶性和理化稳定性较高，具备给药剂量小、药效发挥快、毒副作用小的优点，包含式Ⅰ化合物碱加成钠盐的药物组合物在制备镇痛、解热、消炎药物中具有广泛用途。

技术领域

本发明涉及一种吡咯烷羧酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法，具体涉及式Ⅰ化合物(S)-5-苯甲酰-2、3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸的钠盐、盐的晶型和制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体消炎镇痛药，主要通过阻断花生四烯酸代谢的环氧化酶，从而减少前列腺素的生成发挥作用。前列腺素的减少可以减低神经纤维对伤害性刺激的敏感性，从而起到镇痛、抗炎和退热的效果。所述酮咯酸氨丁三醇在人体内转化为酮咯酸发挥疗效，酮咯酸具有镇痛、抗炎、解热及抑制血小板聚集的作用，但无镇静或抗焦虑作用。酮咯酸的镇痛活性较强，是吗啡的0.4倍，阿司匹林的800倍，吲哚美欣的60倍。与阿片类镇痛剂相比，酮咯酸具有起效快、无成瘾性、无中枢神经系统损害、无呼吸抑制作用或便秘等不良反应、作用持续时间长的优点。与吗啡合用，可降低吗啡用量，减少吗啡带来的不良反应和成瘾性。

酮咯酸氨丁三醇由美国Syntex公司开发上市，主要有口服给药和注射给药制剂，如胶囊、注射液等。酮咯酸氨丁三醇注射液主要有国外的品种，价格较高，使用不方便。口服给药以其方便服用的优点，受到广大患者的欢迎。然而固体口服给药方式在药物吸收上较慢，而对于急性、严重疼痛的患者最需要快速的镇痛方式。此外，酮咯酸氨丁三醇对光、热、酸、碱均不稳定，易发生脱羧氧化反应产生杂质，在一定程度上影响了临床用药安全。

目前国内外上市的酮咯酸氨丁三醇注射液主要有两种配方，一种为磷酸二氢钾为稳定剂，以永信药品工业(昆山)有限公司的产品为代表；另一种则是大多数公司采用的、以乙醇作为稳定剂。已上市的注射液，包括上述专利中涉及的冻干粉针剂中的活性成分均是由左旋、右旋异构体组成的消旋体。左酮咯酸的旋光值为负数，立体构型为S型对映体，即式Ⅰ化合物，结构如下所示，其发挥了绝大部分药效作用。而右酮咯酸的旋光值为正数，立体构型为R型对映体，可能是酮咯酸产生较多不良反应的原因之一。

在小鼠、大鼠体内，S和R异构体之间发生不同程度的转化，而在人体内S向R转化的比例＜6.5％。目前市售产品是由左旋、右旋异构体组成的消旋体，其S-异构体消炎作用和镇痛作用较R-异构体强60倍和230倍。理论上单一的S-酮咯酸产品可以将给药剂量减半，且具有疗效更好、更安全的特点。因此，获得光学活性的S-异构体是有意义的。

酮咯酸的拆分技术，即式Ⅰ化合物的合成方法，现有技术文献已有报道。中国专利CN02102547.9公开了一种光学活性酮咯酸的制备方法，采用动力学拆分方法制备光学活性酮咯酸，包括以下步骤：1)在合适的溶剂中，在缩合剂存在下，使外消旋酮咯酸与一种手性胺辅剂反应；2)用水终止反应；3)分离未反应的酮咯酸和反应生成的酰胺。该方法需要使用昂贵的缩合剂将酮咯酸和手性胺在-60℃低温条件下进行动力学拆分反应，条件苛刻，反应进行程度难以判断，最后还需柱层析分离纯化以获得S-酮咯酸，不适应工业化大生产。因此有待进一步考察S-酮咯酸即式Ⅰ化合物的制备方法。

此外，现有技术和文献中均未涉及到S-酮咯酸在药物制备或临床应用方面的理化特性和相关内容。本发明人前期研究表明，该活性物外观为白色或类白色固体粉末，易溶于甲醇、乙醇，溶于乙酸乙酯，不溶于正己烷、甲基叔丁基醚。稳定性差，室温放置下即容易降解变色。在水溶液中尤其是偏碱性条件下会加剧其降解和消旋化。因此有待进一步考察S-酮咯酸即式Ⅰ化合物成药性，开发适宜的盐型，探索其制药用途。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吡咯烷羧酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法。

实现本发明目的的技术解决方案是：