[发明专利]核酸、含有该核酸的药物组合物与siRNA缀合物及制备方法和用途

权利要求书

1.一种siRNA缀合物，其中，所述siRNA缀合物具有式(308)所示的结构：

其中，

n1为选自1-3的整数，n3为选自0-4的整数；每个m1、m2或m3各自独立地为选自2-10的整数；R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄或R₁₅各自独立地为H，或选自于由以下基团所组成的组：C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀卤代烷基以及C₁-C₁₀烷氧基；

R₃为式A59所示结构的基团：

其中，E₁为OH、SH或BH₂，

Nu为siRNA，所述siRNA含有正义链和反义链，所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有一段核苷酸序列I，所述反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反向互补形成双链区，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II选自如下i)-vi)所示序列中的一组：

i)所述核苷酸序列I与SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQ ID NO：2所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：

5′-CCGCCAAAGCCCAGAAGAZ₁-3′(SEQ ID NO：1)；

5′-Z₂UCUUCUGGGCUUUGGCGG-3′(SEQ ID NO：2)，

其中，Z₁为U，Z₂为A，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z₁的核苷酸Z₃，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z₂的核苷酸Z₄，所述Z₄是所述反义链5′末端的第一个核苷酸；

ii)所述核苷酸序列I与SEQ ID NO：61所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQ ID NO：62所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：

5′-AGGCACUGCUGGUGGAGGZ₅-3′(SEQ ID NO：61)；

5′-Z₆CCUCCACCAGCAGUGCCU-3′(SEQ ID NO：62)，

其中，Z₅为A，Z₆为U，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z₅的核苷酸Z₇，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z₆的核苷酸Z₈，所述Z₈是所述反义链5′末端的第一个核苷酸；

iii)所述核苷酸序列I与SEQ ID NO：121所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQ ID NO：122所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：

5′-GGAGGCAGAAGUAUGAUUZ₉-3′(SEQ ID NO：121)；

5′-Z₁₀AAUCAUACUUCUGCCUCC-3′(SEQ ID NO：122)，

其中，Z₉为U，Z₁₀为A，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z₉的核苷酸Z₁₁，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z₁₀的核苷酸Z₁₂，所述Z₁₂是所述反义链5′末端的第一个核苷酸；

iv)所述核苷酸序列I与SEQ ID NO：181所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQ ID NO：182所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：

5′-GAGUUCCUCUGUUCUGUGZ₁₃-3′(SEQ ID NO：181)；

5′-Z₁₄CACAGAACAGAGGAACUC-3′(SEQ ID NO：182)，

其中，Z₁₃为A，Z₁₄为U，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z₁₃的核苷酸Z₁₅，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z₁₄的核苷酸Z₁₆，所述Z₁₆是所述反义链5′末端的第一个核苷酸；

v)所述核苷酸序列I与SEQ ID NO：241所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQ ID NO：242所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：

5′-GGAUGUGCAGUUGAUCCCZ₁₇-3′(SEQ ID NO：241)；

5′-Z₁₈GGGAUCAACUGCACAUCC-3′(SEQ ID NO：242)，

其中，Z₁₇为A，Z₁₈为U，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z₁₇的核苷酸Z₁₉，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z₁₈的核苷酸Z₂₀，所述Z₂₀是所述反义链5′末端的第一个核苷酸；并且

vi)所述核苷酸序列I与SEQ ID NO：301所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQ ID NO：302所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：

5′-UAACUUGGGAUCUGGGAAZ₂₁-3′(SEQ ID NO：301)；

5′-Z₂₂UUCCCAGAUCCCAAGUUA-3′(SEQ ID NO：302)，

其中，Z₂₁为U，Z₂₂为A，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z₂₁的核苷酸Z₂₃，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z₂₂的核苷酸Z₂₄，所述Z₂₄是所述反义链5′末端的第一个核苷酸；

R₂是长度为1-20个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子任选地被选自于以下基团所组成的组中的任何一个或多个所替换：C(O)、NH、O、S、CH＝N、S(O)₂、C₂-C₁₀亚烯基、C₂-C₁₀亚炔基、C₆-C₁₀亚芳基、C₃-C₁₈亚杂环基和C₅-C₁₀亚杂芳基；并且其中R₂可任选地具有由以下基团所组成的组中的任何一个或多个的取代基：C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基、C₁-C₁₀卤代烷基、-OC₁-C₁₀烷基、-OC₁-C₁₀烷基苯基、-C₁-C₁₀烷基-OH、-OC₁-C₁₀卤代烷基、-SC₁-C₁₀烷基、-SC₁-C₁₀烷基苯基、-C₁-C₁₀烷基-SH、-SC₁-C₁₀卤代烷基、卤素取代基、-OH、-SH、-NH₂、-C₁-C₁₀烷基-NH₂、-N(C₁-C₁₀烷基)(C₁-C₁₀烷基)、-NH(C₁-C₁₀烷基)、-N(C₁-C₁₀烷基)(C₁-C₁₀烷基苯基)、-NH(C₁-C₁₀烷基苯基)、氰基、硝基、-CO₂H、-C(O)O(C₁-C₁₀烷基)、-CON(C₁-C₁₀烷基)(C₁-C₁₀烷基)、-CONH(C₁-C₁₀烷基)、-CONH₂、-NHC(O)(C₁-C₁₀烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C₁-C₁₀烷基)C(O)(C₁-C₁₀烷基)、-N(C₁-C₁₀烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C₁-C₁₀烷基、-C(O)C₁-C₁₀烷基苯基、-C(O)C₁-C₁₀卤烷基、-OC(O)C₁-C₁₀烷基、-SO₂(C₁-C₁₀烷基)、-SO₂(苯基)、-SO₂(C₁-C₁₀卤代烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁-C₁₀烷基)、-SO₂NH(苯基)、-NHSO₂(C₁-C₁₀烷基)、-NHSO₂(苯基)和-NHSO₂(C₁-C₁₀卤代烷基)；

每个L₁独立地是长度为1-70个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子任选地被选自于以下基团所组成的组中的任何一个或多个所替换：C(O)、NH、O、S、CH＝N、S(O)₂、C₂-C₁₀亚烯基、C₂-C₁₀亚炔基、C₆-C₁₀亚芳基、C₃-C₁₈亚杂环基和C₅-C₁₀亚杂芳基；并且其中，L₁可任选地具有由以下基团所组成的组中的任何一个或多个的取代基：C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基、C₁-C₁₀卤代烷基、-OC₁-C₁₀烷基、-OC₁-C₁₀烷基苯基、-C₁-C₁₀烷基-OH、-OC₁-C₁₀卤代烷基、-SC₁-C₁₀烷基、-SC₁-C₁₀烷基苯基、-C₁-C₁₀烷基-SH、-SC₁-C₁₀卤代烷基、卤素取代基、-OH、-SH、-NH₂、-C₁-C₁₀烷基-NH₂、-N(C₁-C₁₀烷基)(C₁-C₁₀烷基)、-NH(C₁-C₁₀烷基)、-N(C₁-C₁₀烷基)(C₁-C₁₀烷基苯基)、-NH(C₁-C₁₀烷基苯基)、氰基、硝基、-CO₂H、-C(O)O(C₁-C₁₀烷基)、-CON(C₁-C₁₀烷基)(C₁-C₁₀烷基)、-CONH(C₁-C₁₀烷基)、-CONH₂，-NHC(O)(C₁-C₁₀烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C₁-C₁₀烷基)C(O)(C₁-C₁₀烷基)、-N(C₁-C₁₀烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C₁-C₁₀烷基、-C(O)C₁-C₁₀烷基苯基、-C(O)C₁-C₁₀卤烷基、-OC(O)C₁-C₁₀烷基、-SO₂(C₁-C₁₀烷基)、-SO₂(苯基)、-SO₂(C₁-C₁₀卤代烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁-C₁₀烷基)、-SO₂NH(苯基)、-NHSO₂(C₁-C₁₀烷基)、-NHSO₂(苯基)和-NHSO₂(C₁-C₁₀卤代烷基)；

表示基团共价连接的位点；M₁表示靶向基团。