[发明专利]一种阿普替尼中间体的制备方法有效
| 申请号： | 202010431370.6 | 申请日： | 2020-05-20 |
| 公开（公告）号： | CN111471020B | 公开（公告）日： | 2022-03-08 |
| 发明（设计）人： | 许学农 | 申请（专利权）人： | 苏州立新制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D239/42 | 分类号： | C07D239/42;C07D487/04 |
| 代理公司： | 苏州慧通知识产权代理事务所(普通合伙) 32239 | 代理人： | 丁秀华 |
| 地址： | 215151 江苏省*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 阿普替尼 中间体 制备 方法 | ||
1.一种阿普替尼(Avapritinib)中间体(S)-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺(I)的制备方法，其中所述中间体的化学结构式如下：
其特征在于其制备方法包括如下步骤：1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙酮与对甲苯磺酰胺在催化剂作用下发生亚胺化反应生成N-对甲苯磺酰基-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙酮亚胺；所述N-对甲苯磺酰基-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙酮亚胺与4-氟苯基三氟硼酸钾在有机金属催化剂和助催化剂的作用下发生加成反应生成(S)-N-对甲苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺，所述(S)-N-对甲苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺经水解反应生成阿普替尼中间体(S)-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺。
2.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述亚胺化反应的原料1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙酮与对甲苯磺酰胺的投料摩尔比为1:1～1:2。
3.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述亚胺化反应的催化剂为对甲苯磺酸；该催化剂对甲苯磺酸与原料1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙酮的投料摩尔百分比为5～15％。
4.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述亚胺化反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环、苯或甲苯；所述亚胺化反应的温度为50～150℃。
5.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述加成反应原料N-对甲苯磺酰基-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙酮亚胺与4-氟苯基三氟硼酸钾的投料摩尔比为1:2～1:4。
6.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述加成反应的有机金属催化剂为双[(2,3,5,6-η)-(1R,4R)-2,5-2,5-二(4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-2-二烯]二-μ-氯化铑络合物；所述催化剂与原料N-对甲苯磺酰基-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙酮亚胺的投料摩尔百分比为1～10％。
7.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述加成反应的助催化剂为甲醇；所述助催化剂甲醇与加成反应原料N-对甲苯磺酰基-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙酮亚胺的投料摩尔比为2:1～4:1。
8.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述加成反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙腈或二氧六环；所述加成反应的温度为50～100℃。
9.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述水解反应为碱性水解，所选碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；所用碱与原料(S)-N-对甲苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺的投料摩尔比为3:1～7:1。
10.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述水解反应的催化剂为苯硫醇或苯酚；所述催化剂与原料(S)-N-对甲苯磺酰基-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺的投料摩尔比为1:1～3:1。
11.根据权利要求1所述阿普替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述水解反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺；所述水解反应的温度为0～60℃。
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