[发明专利]从眼药水中去除防腐剂

说明书

BAK去除装置构造为亲水性聚合凝胶的微粒塞，其显示出大于0.01Da的水力渗透率。聚合物亲水性聚合凝胶包括聚（甲基丙烯酸‑2‑羟乙酯）（pHEMA）。所述颗粒为2‑100μm，并且所述塞的表面积为30mm²‑2mm²，长度为2mm‑25mm，并且其中所述亲水性聚合凝胶微粒的孔半径为3‑60μm。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年5月12日提交的系列号为62/160,233的美国临时申请和于2014年8月13日提交的系列号为62/036,670的美国临时申请的权益，其公开内容通过引用全部并入本文，包括所有数据、表格和附图。

背景技术

眼科疾病最常见地是通过滴眼药水治疗，其频率从每天一次或两次用于例如青光眼的疾病到每天多达十次用于严重感染。眼药水瓶中的药物溶液在使用期间由于在滴注滴剂时尖端与手或泪液的接触而会被污染。在最近对204名青光眼患者的研究中，只有39％的患者能够滴注眼药水时不使瓶接触眼睛表面。当多个患者共用一瓶时，例如在家庭或医院中，则存在交叉污染的额外风险。在打开瓶之后污染的高可能性导致需要在多剂量眼药水制剂中添加抗微生物剂的规定。已经研究出几种防腐剂并用于商业制剂中，包括：醇、对羟基苯甲酸酯、EDTA、氯己定和季铵化合物。除了抗微生物功效，防腐剂需要合适的物理性质以掺入制剂中，例如化学和热稳定性、与眼药水容器和制剂中的其它化合物的相容性以及更重要的是对眼组织的可忽略的毒性。

法规要求眼科防腐剂分别在第7天和第14天达到1.0和3.0log的减少，并且从第14-28天没有增加残存物，以及以10⁶菌落形成单位(cfu)/mL接种后从第0天到第28天没有增加真菌残存物。(Baudouin等“Preservatives in Eyedrops：the Good，the Bad and theUgly”，Progress in Retinal and Eye Research，2010，29，312-34)。由于高功效和低角膜毒性，季铵化合物是优选的防腐剂。苯扎氯铵：

其中n为8、10、12、14、16和18的混合物是最常见的选择，n＝12和14是主要同系物。眼药水制剂需要浓度范围为0.004-0.025％(w/w)的苯扎氯铵(BAK)来达到调节效果。尽管BAK有阳性安全性，但是如果没有引起对角膜的一些毒性副作用的水平，则不可能实现靶向的抗微生物和抗真菌效果。BAK可导致泪膜不稳定、杯状细胞的丧失、结膜鳞状化生和细胞凋亡、角膜上皮屏障的破坏以及对较深眼组织的损伤。