[发明专利]铁死亡抑制剂在制备防治淹溺所致的肺损伤药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及铁死亡抑制在制备防护淹溺所致的肺损伤的药物中的应用。该铁死亡抑制剂为Ferrostatin‑1。本发明通过小鼠和细胞实验验证，铁死亡抑制剂Ferrostatin‑1抑制铁死亡，明显改善了淹溺引起的小鼠肺损伤和细胞损伤，对淹溺导致的肺损伤具有显著的保护作用。本发明为防治淹溺导致的肺损伤提供一个新的嵌入点。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及铁死亡抑制在制备防护淹溺所致的肺损伤的药物中的应用。

技术背景

溺水是全球意外死亡的重要原因之一，是重要的公共卫生问题。肺损伤是溺水最常见的并发症，约有三分之一溺水者患有急性肺损伤，严重的将发展成为急性呼吸窘迫综合征。研究表明氧化应激在小鼠淹溺性肺损伤中起重要作用。海水淹溺引起的肺损伤过程中，肺组织会产生过量的自由基且清除自由基的能力下降，引起氧化与抗氧化系统紊乱，导致氧化应激损伤。并且有研究表明清除ROS能减轻海水吸入引起的大鼠肺损伤。

最新研究表明，细胞死亡类型除了坏死、凋亡、自噬和坏死外，还有其他新的程序性死亡模式。铁死亡是2012年提出的一种不同于其他细胞病变类型，由脂质过氧化物积累引起的，铁依赖调节的细胞死亡形式。铁死亡形态上与其他细胞死亡形式不同，主要表现为线粒体明显收缩，膜密度增加，线粒体嵴的减少或消失，但细胞膜保持完整，细胞核大小正常，没有染色质浓缩。铁死亡的生化过程中，细胞内谷胱甘肽耗竭，谷胱甘肽过氧化物酶4活性降低，脂质过氧化物不能被GPX4催化的还原反应所代谢，Fe²⁺以Fenton反应的方式氧化脂质，产生了大量ROS，进一步促进了铁死亡过程。Ferrostatin-1(Fer-1)是一种铁死亡抑制剂。作为含有N-环己基的化合物，Fer-1与细胞膜磷脂双分子层有较高亲和性，能有效清除长链多不饱和脂肪酸的脂质过氧化。

目前尚无铁死亡及抑制剂在淹溺所致的肺损伤方面作用的报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供铁死亡抑制剂Fer-1在制备治疗淹溺所致的肺损伤的药物中的应用，为新药研发和创新疗法提供基础。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种铁死亡抑制剂在制备防治淹溺所致的肺损伤方面药物中的应用，该铁死亡抑制剂为Fer-1。

在发明过程中，发明人发现Fer-1处理能够显著改善海水淹溺导致的小鼠肺病理损伤、降低肺湿/干质量比、提高谷胱甘肽(GSH)含量、减少丙二醛(MDA)产生和提高超氧化物歧化酶(SOD)活性。还发现Fer-1处理能显著改善海水淹溺导致小鼠肺上皮细胞MLE-12细胞活力降低、降低细胞ROS含量和降低细胞脂质ROS含量。此外，Fer-1处理能明显改善海水淹溺引起的MLE-12细胞谷胱甘肽含量降低，减少了细胞丙二醛含量并且提高细胞超氧化物歧化酶活性。本发明的研究结果为Fer-1改善淹溺导致的肺损伤提供了理论依据，特别是对相关药物研发提供了基础。

铁死亡抑制剂Fer-1在治疗淹溺导致的小鼠肺损伤时，其用法和用量为：小鼠淹溺造模后3小时、24小时和48小时分别腹腔注射给药，每次剂量约为1～10毫克/公斤体重。

铁死亡抑制剂Fer-1在治疗淹溺导致的MLE-12细胞损伤时，用法和用量为：MLE-12细胞造模前用含有终浓度1～20微摩尔/升Fer-1的培养基培养预处理2小时，后用含有终浓度1～20微摩尔/升Fer-1的25％人工海水DMEM培养基培养6小时。

综上所述，本发明发现了铁死亡抑制剂Fer-1可用于防治海水淹溺导致的肺损伤相关疾病，有广泛的临床应用价值。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。

图1为Fer-1对淹溺导致的小鼠肺组织病理损伤和肺湿/干质量比的影响。

图2为Fer-1对淹溺导致的小鼠肺组织谷胱甘肽(GSH)含量、丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性的影响。