[发明专利]识别人乙型肝炎病毒核心抗原的T细胞受体

说明书

本发明公开了识别人乙型肝炎病毒核心抗原的T细胞受体，涉及细胞免疫治疗技术领域。所述T细胞受体具有结合HLA‑A2‑HBV‑C18‑27抗原复合物的特性，所述T细胞受体包括TCRα链可变区和/或TCRβ链可变区。本发明还提供包含编码所述TCR的核苷酸序列或其互补序列的核酸分子，以及含有所述核酸分子的载体，以及转导所述核酸分子或所述载体的细胞，以及包含所述TCR、核酸分子、载体或细胞作为活性成分的药物组合物，以及所述TCR、核酸分子、载体、细胞、药物组合物的用途。本发明提供的识别人乙型肝炎病毒核心抗原的T细胞受体(TCR)具有特异性识别人乙型肝炎病毒核心抗原、亲和性良好的性能。

技术领域

本发明涉及细胞免疫治疗技术领域，尤其涉及能特异性识别并结合人乙型肝炎病毒核心抗原的TCR，以及包含编码所述TCR的核苷酸序列或其互补序列的核酸分子，以及含有所述核酸分子的载体，以及转导所述核酸分子或所述载体的细胞，以及包含所述TCR、核酸分子、载体或细胞作为活性成分的药物组合物，以及所述TCR、核酸分子、载体、细胞、药物组合物的用途。

背景技术

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)引起的一种肝脏感染性炎症，是病毒性肝炎中最严重的一种类型。HBV是一个部分环状的双链DNA病毒，全基因组长约3.2kb，包含4个部分重叠的开放阅读框(ORF)：S(preS1/preS2/S)ORF编码乙肝表面抗原(HBsAg)；C(即precore/core)ORF编码乙肝e抗原(HBeAg)和核心抗原(HBcAg)；X ORF编码HBx蛋白；P ORF编码聚合酶蛋白。根据HBV全基因组序列差异≥8％分为A、B、C、D、E、F、G、H、I和J共10个基因型。欧美等国家流行的HBV病毒基因型主要是A和D型,而我国流行的HBV病毒基因型主要是B和C型。

HBV感染可以引起急性和慢性肝脏疾病，患者死于肝硬化和肝癌的风险显著升高。据世界卫生组织(WHO)公布的数据，全球有20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人以上为慢性HBV携带者，每年约有100万人死于HBV感染所引起的相关性疾病，包括肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌等。乙型肝炎已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，是全球主要公共卫生问题之一，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种传染病，估计我国HBV病毒携带者约有9300万，其中3000万为慢性乙型肝炎患者。

目前，慢性乙型肝炎的治疗方案主要是依赖于干扰素或核苷(酸)类似物，虽然这些治疗可以有效地控制病毒复制，但对于绝大多数患者来说并不能有效的根除病毒，患者需要终身服药。因而，一旦治疗中断，存在于宿主细胞核中的HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)便会驱动病毒反弹和疾病复发。长期服用这些药物治疗不仅费用昂贵，而且还会出现毒副作用或耐药。因此，目前迫切需要一种新的、有效的、无或较小毒副作用的靶向HBV的治疗方法。

HBV对细胞的感染和转化使得细胞表达HBV特异的抗原，如核心抗原，这些抗原在正常人体组织中并无表达，是理想的T淋巴细胞识别并杀伤被感染细胞的靶点。然而，研究显示在慢性HBV患者的外周血中没有或仅存在数量稀少的HBV特异性T细胞。使用T细胞受体基因修饰T淋巴细胞(TCR-T)的过继免疫疗法通过将可识别HBV抗原的TCR基因整合至患者T细胞中，使得原本不具备抗原特异性识别能力的T细胞可识别并杀伤表达相应HBV抗原的靶细胞，从而达到治疗肝炎和肝癌的目的。

分离并鉴定得到特异性、亲和力良好的TCR是实施TCR-T治疗的基础。不同TCR分子的特性赋予了TCR-T产品不同的效用功能。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是背景技术中的一些缺陷，提供一种能识别并结合HLA-A2-HBV-C_18-27抗原复合物的TCR，以及包含编码所述TCR的核苷酸序列或其互补序列的核酸分子，以及含有所述核酸分子的载体，以及转导所述核酸分子或所述载体的细胞，以及包含所述TCR、核酸分子、载体或细胞作为活性成分的药物组合物，以及所述TCR、核酸分子、载体、细胞、药物组合物的用途。