[发明专利]一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法

说明书

本发明公开了一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法，包括以下步骤：(1)将多肽类水溶性药物溶于水，得到内水相药物溶液；将载体材料溶于有机溶剂中，得油相聚合物溶液；(2)将所述油相聚合物溶液加入所述内水相药物溶液中，超声破碎或剪切分散形成初乳液；(3)将初乳液输送至位于液中干燥罐底部的气流喷嘴的液体入口，同时开启气流喷嘴的气体入口，将初乳液雾化，经气流喷嘴的喷嘴口从液下由下至上喷射入液中干燥罐内的含有表面活性剂的水溶液中，喷射初乳液的同时开启搅拌，形成复乳，接着15‑25℃液中干燥3‑5小时去除有机溶剂，得到多肽药物微球。本发明生产的微球具有高的包封效率、成球率，且生产效率高。

技术领域

本发明涉及微球生产技术领域，特别涉及一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法。

背景技术

微球是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系。与传统制剂相比，微球可以减少给药次数，提高患者顺应性，降低副作用，提高疗效，在临床上已突显优势，近年来已成为药物新剂型研发的热点。可实现产业化的微球制剂技术首先要能够保证其关键质量属性(CQAs)的可控性，如：微球的形态、粒径及粒径分布，载药量和包封率以及体外释放度等CQAs的良好控制，对药物的开发、技术转化具有较大的促进作用。尤其对多肽蛋白类药物而言，原料药价格昂贵，生产规模(批量)决定了单支制剂生产成本。

包封亲水性药物，典型的制剂方法有3种：复乳法、相分离法及喷雾干燥法。这3种方法都有相似的初始工艺步骤，即将药物的水相溶液加入到有机溶剂和聚合物形成的油相溶液中，经过乳化形成油包水(W1/O)初乳，然后分别采用差异化的介质、分散方式进行微球的制备。

相较于复乳法和相分离法，喷雾干燥法最容易实现批量放大，其不受剪切设备通量(处理量)的限制，可以实现连续化的喷雾制粒。传统的喷雾干燥法是将料液(可以是乳液、真溶液、混悬液)喷入温度逐渐升高的干燥的惰性气流中，有机溶剂迅速蒸发，从而固化成球。喷雾干燥法不需要使用大量有机试剂，受高聚物性质影响小，微球包封率较高，批间重现性好。但用此法制备多肽蛋白类微球，高温气流极易使多肽蛋白类药物失活，因此目前还没有采用此法上市的微球产品。

改良的喷雾低温固化法曾被应用于生长激素(rhGH)微球制剂(Nutropin)中。其制备过程是将rhGH制成极高浓度的冻干粉分散在聚合物溶液中，然后通过喷嘴喷入液氮中，随后在低温条件下进行溶剂萃取。在喷雾过程中短暂的高温导致其中rhGH高分子蛋白及相关蛋白产生，使其抗原性较强。此外，由于超低温的生产条件，使其生产设施造价昂贵，最终因价格高、抗原性强，该品种于2004年退市。

中国专利CN1879606B公开了一种基于液面喷雾法制备新型药物的传递系统，该专利提出一种观点，基于液面气流喷雾技术制备微球，具体实现方式为使含有载体材料的溶液与药物或药物溶液混溶或混悬后通过控制空气压力使之雾化，喷入接受液中，使其形成微粒制剂。但是本申请的发明人在研究过程中发现，该种方式制备微球不易实现，最大的问题在于当将含有高粘度的初乳液(＞1000cp)喷入水性溶液(如PVA)液面时，即使在搅拌的条件下，也不可避免的会形成大量的薄膜，气-液界面处的聚合物溶液没有及时、充分被水包围，微球表面还未固化，极易发生聚集(类似于羧甲基纤维素钠溶解现象)，导致微球成球率极低。

如上所述，喷雾干燥法在微球制剂产业化中的应用，还需要极大的改进、克服技术细节上的难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法，利用该方法制备的微球具有高的包封效率、成球率和生产效率。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法，包括以下步骤：

(1)将多肽类水溶性药物溶于水，得到内水相药物溶液；将载体材料溶于有机溶剂中，得油相聚合物溶液；