[发明专利]二碘异酞酰氯类化合物、其制备方法和应用

说明书

本发明涉及5‑氨基‑4‑氯‑2,6‑二碘异酞酰氯和5‑氨基‑2‑氯‑4,6‑二碘异酞酰氯、其制备方法及其在起始物料5‑氨基‑2,4,6‑三碘异酞酰氯和/或碘普罗胺等造影剂的质量控制中的用途。其有利于进一步提高5‑氨基‑2,4,6‑三碘异酞酰氯及其后续终产物的药物质量，减少可能导致的副作用，有利于提高用药安全性。

技术领域

本发明涉及二碘异酞酰氯类化合物、其制备方法及应用。

背景技术

X射线造影剂是X射线诊断学中的一种重要诊断用药。其中非离子型碘造影剂如：碘普罗胺、碘海醇、碘帕醇、碘佛醇、碘美普尔、碘克沙醇等由于其渗透压低、造影密度高、毒性低等优点被广泛应用于诊断医学中。目前非离子型碘造影剂可应用于尿路、血管、心室、脑室、淋巴管道、胃肠造影剂和CT检查中许多病变的造影检查，具有良好的应用前景。

上述碘造影剂的结构通式如下：以三碘苯环为母核，苯环的1、3位的羧酸基团以酰胺键的形式与两个氨基醇相连接，5位氨基通过烷基化反应或酰胺化反应与烷基链相连接。

5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯具有非离子型单体类碘造影剂的母核结构，从5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯出发合成非离子型碘造影剂只需经过后续官能团转化，因此，5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯常作为合成非离子型碘造影剂的关键起始物料。例如：碘普罗胺原研公司的化合物专利US4364921，公开的就是以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯为起始物料经过3步酰胺化反应合成碘普罗胺。中国专利CN201410155481.3以及CN201410157384.8中均以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯为起始物料用于碘普罗胺的合成。此外，英国专利GB1472050中报道的碘帕醇合成方法中，同样以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯为起始物料；美国专利US5705692中报道合成碘海醇的方法也是以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯作为起始物料。

目前，对于5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的合成通常以间苯二甲酸为起始原料，经过硝化、还原、碘代、酰氯化来制备。其中，碘代反应多采用一氯化碘作为碘代试剂，由于氯化碘与有机物发生碘化作用时，同时会呈现氯化作用，不可避免地会产生氯代化合物，在研究过程中，我们也检测到了氯代化合物的存在。主要的氯代化合物为5-氨基-4-氯-2,6-二碘异酞酰氯(化合物1)和5-氨基-2-氯-4,6-二碘异酞酰氯(化合物2)。

5-氨基-4-氯-2,6-二碘异酞酰氯(化合物1)和5-氨基-2-氯-4,6-二碘异酞酰氯(化合物2)与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯结构相似具有比较类似的化学性质，在制备纯化过程中较难除去，会随着工艺路线的流向进入到后续中间产品和终产物中，影响最终产品的质量，甚至存在临床安全风险。

以碘普罗胺的合成过程为例，目前通常采用专利US4364921公开的方法合成碘普罗胺，其合成路线如下所示：

该工艺路线，是以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯为起始物料，与甲氧基乙酰氯发生酰胺化反应生成中间体1。随后，中间体1与2,3-二羟基丙胺，在缚酸剂的作用下发生酰胺化反应得到中间体2。最后，中间体2与3-甲氨基-1,2-丙二醇，在缚酸剂的作用下发生酰胺化反应生成碘普罗胺。

在上述碘普罗胺的合成过程中，起始物料中的化合物1与化合物2会发生相应的副反应，并随着合成步骤的流向残留到后续中间体以及终产物中，其杂质流向如下所示：

化合物1的流向：

化合物1与甲氧基乙酰氯反应生成杂质A，随后，杂质A和氨基丙二醇发生酰胺化反应，生成杂质B，杂质B再与甲氨基丙二醇发生反应生成杂质C。