[发明专利]一种升压素V2受体拮抗剂的中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种升压素V2受体拮抗剂的中间体的制备方法，包括将2‑甲基‑4‑氨基苯甲酸与邻甲基苯甲酰氯在N‑甲基吡咯烷酮或2‑吡咯烷酮中反应的步骤。本发明提供的方法能够高收率、高纯度地制备得到目标产物，而且反应不需要加入催化剂碱性物质，减少了试剂的使用，节约生产成本，适合工业化应用。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种升压素V2受体拮抗剂的中间体的制备方法。

背景技术

托伐普坦是世界上首个口服普坦类药物，由日本Otsuka Pharm制药公司开发的口服剂型选择性升压素V2受体拮抗剂，于2009年5月19日获美国FDA批准，既是目前唯一获准治疗低钠血症的药物，也是中国市场第一个和唯一的V2受体拮抗剂。通过拮抗加压素的作用，使尿液中水排泄量增加，提高了自由水的清除率，降低尿液渗透压，从而增加血钠值，但同时又不改变尿液钠钾分泌，不影响血钾值。可用于治疗由充血性心衰、肝硬化等多种疾病导致的液体潴留、水肿、低钠血症等。此外，托伐普坦能够减少肾脏多发性囊泡的发生和生长，从而减缓多囊肾的病程进展，是首个针对多囊肾发病机制的治疗药物。

托伐普坦(Tolvaptan)，商品名Samsca，化学名N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其结构如下式所示：

2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸是合成托伐普坦的中间体。专利文献CN2013000368444.6、CN201711349574.X公开了该中间体的合成方法，采用的是2-甲基-4-氨基苯甲酸与邻甲基苯甲酰氯在碱催化下于四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、氯仿或乙醚等溶剂中发生缩合反应制备。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种制备2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酸的方法，所述方法能够高收率、高纯度地制备得到目标产物，而且反应不需要加入催化剂碱性物质，减少了试剂的使用，节约生产成本，适合工业化应用。

本发明提供了一种如下式II所示的化合物的制备方法，路线如下：

式VI化合物与式V化合物在有机溶剂中反应制备式II化合物，其中所述有机溶剂选自 N-甲基吡咯烷酮或2-吡咯烷酮。

在一些实施方案中，式VI化合物与有机溶剂的质量比为1：2～1：8；在一些典型的实施方案中，式VI化合物与有机溶剂的质量比为1：3～1：6；在一些更典型的实施方案中，式VI化合物与有机溶剂的质量比为1：3～1：4。

在一些实施方案中，所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

在一些实施方案中，所述反应不加入催化剂。

在一些实施方案中，所述反应的反应温度为20～60℃；优选25～35℃。

在一些实施方案中，所述反应的后处理包括：将反应液用碱性溶液调节pH至10以上；加入二氯甲烷或乙酸乙酯萃取；分液；水相用酸性溶液调节pH至7以下；搅拌析晶，过滤，干燥即得。

在一些实施方案中，所述后处理步骤中的碱性溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。任何浓度的碱性溶液均可用于本发明，优选5～30％，更优选21％。

在一些实施方案中，所述后处理步骤中的酸性溶液选自盐酸水溶液、氢溴酸水溶液、磷酸水溶液或乙酸水溶液；优选盐酸水溶液或氢溴酸水溶液；更优选盐酸水溶液。任何浓度的酸性溶液均可用于本发明，优选1～10mol/L；更优选2～8mol/L；更优选4mol/L。

在一些实施方案中，所述式V化合物通过以下方法制备：将邻甲基苯甲酸与二氯亚砜在有机溶剂或不加溶剂的条件下反应，反应温度为50～70℃，优选55～65℃，反应完毕后减压浓缩即得；所述有机溶剂选自甲苯或二甲苯。