[发明专利]一种硫酸羟氯喹片的生产工艺

说明书

本发明提供了一种硫酸羟氯喹片的生产工艺，包括以下步骤：A)先将硫酸羟氯喹和填充剂混合，再加入粘合剂和崩解剂进行预混，得到预混物料；B)将所述预混物料投入流化床制粒包衣机中，在加热条件下喷入无水乙醇，进行一步制粒干燥，得到硫酸羟氯喹颗粒；C)将所述硫酸羟氯喹颗粒、表面活性剂和润滑剂进行混合、压片和包衣，得到硫酸羟氯喹片。本发明采用了流化床一步法制粒，解决了传统湿法制粒工艺造成的湿法制粒机“抱死”现象。本发明在传统的流化床一步法制粒工艺的基础上，对其进行改进，先在其他混合装置内将原料进行预混，再投入流化床进行制粒，解决了硫酸羟氯喹原料药吸湿性强、容易解离的问题。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种硫酸羟氯喹片的生产工艺。

背景技术

氯喹是一种广泛应用于抗疟疾和自身免疫性疾病的药的，兼具广谱的抗 病毒作用。在抑制登革热病毒、寨卡病毒和HIV等病毒复制中均有作用。2005 年，Vincent等发现氯喹可有效阻断SARS-Cov在细胞系中的感染。

硫酸羟氯喹与磷酸氯喹同属于4-氨基喹啉类抗疟药，由两个芳香环构成。 两者的区别在于氯喹中的一个乙基在羟氯喹中被一个羟乙基所代替，增加了 水溶性，促进了药物在人体的吸收，分布更广，不良反应发生率更低。羟氯 喹在保留原有氯喹药效的同时，毒副作用较氯喹显著降低。羟氯喹 (Hydroxychloroquine，HCQ)是科学家于1946年在氯喹的基础上研究出的4- 氨基喹类的新型抗疟药，于1955年经过美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗系统性红斑狼疮。硫酸羟氯喹片由Sanofi-aventis公司开发，商品名 为Plaquenil，规格为200mg。2000年10月，进口我国，注册证号X20000336， 主要用于类风湿性关节炎，青少年慢性关节炎，盘状和系统性红斑狼疮，以 及由阳光引发或加剧的皮肤病变。

羟氯喹的抗病毒作用机制尚未完全清楚。有研究者认为，羟氯喹是亲脂 的弱碱，较容易过细胞质膜在溶酶体聚集，溶酶体中高浓度的羟氯喹能将溶 酶体的pH值从正常值(4.7-4.8)增加至6.0，从而影响溶酶体中蛋白酶的活性， 干扰溶酶体的正常功能，进而发挥抗病毒作用。另外，有研究表明羟氯喹可 以通过改变血管紧张素转化酶2(ACE2)受体蛋白的糖基化修饰，阻断病毒 进入人体细胞，从而抑制病毒的侵入。

硫酸羟氯喹原料药为白色或类白色结晶性粉末，具有多晶型，不同晶型 的吸湿性不同，在水中易溶。有的晶型吸湿性极强，在75％的相对湿度环境下 放置24小时，增重高达20％。硫酸羟氯喹吸水后容易解离为羟氯喹和硫酸，硫 酸对金属设备有极强的腐蚀性，正是由于硫酸羟氯喹的这种吸湿性和解离性， 给制剂生产带来了很大的挑战，特别是在湿法制粒过程中容易造成湿法制粒 机的锅体和搅拌桨生锈和焊死，由此引起湿法制粒机的“抱死”，导致制粒 失败。

针对上述硫酸羟氯喹的强吸湿性，以及遇水易解离问题造成湿法制粒机 的“抱死”，湿法制粒在制剂工业化生产过程中存在较高的难度和风险，由 此可见，开发一种适合工业化生产的制剂和生产工艺尤为迫切。

发明内容

本发明的目的在于提供一种硫酸羟氯喹片的生产工艺，本发明中的生产 工艺解决了传统湿法制粒工艺造成的湿法制粒机“抱死”现象，生产的颗粒 流动性和可压性更好，提高了生产效率，降低了生产成本。

本发明提供一种硫酸羟氯喹片的生产工艺，包括以下步骤：

A)先将硫酸羟氯喹和填充剂混合，再加入粘合剂和崩解剂进行预混，得 到预混物料；

B)将所述预混物料投入流化床制粒包衣机中，在加热条件下喷入无水乙 醇，进行一步制粒干燥，得到硫酸羟氯喹颗粒；

C)将所述硫酸羟氯喹颗粒、表面活性剂和润滑剂进行混合、压片和包衣， 得到硫酸羟氯喹片。

优选的，硫酸羟氯喹和填充剂混合5～10min之后，再加入粘合剂和崩解剂 进行预混。