[发明专利]一种4-嘧啶甲酰胺类化合物、药物组合物、制备方法及应用

权利要求书

1.一种具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物：

其中，R₁代表甲氧基乙基、2-氨基-2-氧代乙基或2-羟基-2-甲基丙基；

R₂代表苯环或芳杂环。

2.一种如权利要求1所述的具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

中间体IV的合成：

将具有式II结构的化合物II、具有式III结构的化合物III以及第一种碱溶于第一反应溶剂中，在第一预设温度下反应，反应完毕后加入水，用第一有机溶剂进行萃取、干燥，浓缩后层析分离，得具有式IV结构的中间体IV；

终产品I的合成：

将所述中间体IV、具有式V结构的化合物、催化剂、配体、第二种碱溶于第二反应溶剂中，在第二预设温度下反应，反应完毕后用水淬灭反应，用第二有机溶剂萃取后对有机层进行柱层析，得具有式I结构的终产品I。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一种碱为选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种、两种或多种；

所述第二种碱选自碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、醋酸钠中的一种、两种或多种。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一反应溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或乙腈，所述第一有机溶剂为乙酸乙酯；

所述第二反应溶剂为甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，所述第二有机溶剂为乙酸乙酯。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自双(三苯基膦)二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯、双(二亚芐基丙酮)钯、醋酸钯、1,1'-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种、两种或多种；

所述配体选自三苯基膦、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种、两种或多种。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一预设温度为20℃～100℃，所述第二预设温度为80℃～120℃。

7.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1所述的具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物，以及药用载体或稀释剂。

8.一种物质在制备治疗肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述物质包括如权利要求1所述的具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物；

或者，

所述物质包括如权利要求1所述的具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物作为活性成分的药物组合物；

或者，

所述物质包括如权利要求7所述的药物组合物。

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自：

皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。

10.一种化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、同位素化合物，其特征在于，所述化合物选自具有如下化合物结构的化合物：