[发明专利]甘草次酸与肌肽复合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一类甘草次酸与肌肽的复合物；本发明同时公开了所述甘草次酸与肌肽的复合物的制备方法。本发明还公开了所述甘草次酸与肌肽的复合物可以很好的缓解甘草次酸的水溶性，又可以产生很好的药用价值。

技术领域

本发明涉及甘草次酸与肌肽复合物及其制备方法，属于新化合物的提出、制备技术领域。

背景技术

近年的研究表明，甘草次酸有一定的防癌和抗癌作用.可抑制原癌细胞的信息传递和基因表达，同时甘草次酸还具有抗病毒感染的作用，对致癌性的病毒如肝炎病毒，EB病毒及艾滋病毒的感染均有抑制作用。

甘草次酸的化学结构与皮质固醇类相似，对切除肾上腺皮质及切除脑垂体的动物，甘草次酸仍能产生钠潴留及抗利尿和抗炎作用。甘草次酸25mg对大鼠所产生的水钠潴留作用比去氧皮质酮1mg的作用强。故认为甘草次酸的去氧皮质酮样作用不是通过内源性的去氧皮质酮和醛固酮而产生的，可能系直接作用。也有研究表明这是一种间接作用，即甘草次酸抑制了肾上腺皮质甾醇类在体内的破坏，因而血液中皮质甾类含量相应增加，而呈现较明显的肾上腺皮质激素样作用。

甘草次酸的抗病毒作用也十分显著，在体外能增强小檗碱抑制金黄色葡萄球菌的效力，还能中和破伤风毒素的毒力。

肌肽学名β-丙氨酰-L-组氨酸，是由是一种由β-丙氨酸和L-组氨酸两种氨基酸组成的二肽，结晶状固体。肌肉和脑部的组织含有很高浓度的肌肽。肌肽具有很强的抗氧化能力，对人体有益。肌肽已被证实可清除在氧化应激过程中使细胞膜的脂肪酸过度氧化而形成的活性氧自由基(ROS)以及α-β不饱和醛。同时肌肽可以增强人类的纤维母细胞的海佛烈克极限，以及出现端粒缩短的速率，端粒的维持可能会利于某些潜在癌症的生长，所以肌肽也被视为是个保护剂。它与甘草次酸联用可以既可以很好的缓解甘草次酸的水溶性，又可以产生很好的药用价值。

发明内容

1.一类甘草次酸与肌肽的复合物，它有如下通式：

2.该甘草次酸与肌肽的复合物的制备方法如下：

步骤1.0℃冰水浴搅拌下，将甘草次酸(0.235g,0.5mmol),EDC·HCl(0.12g,0.6mmol),HOBT(0.08g,0.6mmol)，DMAP(0.03g,0.25mmol)溶于DMF(10mL)中,在25℃下搅拌反应活化0.5h,然后加入肌肽(0.340g,0.5mmol),反应液升至60℃反应24h，TCL监测反应进程，反应完全后停止反应，抽滤，得白色固体，即为粗产物。

步骤2.将粗产物溶于二氯甲烷，硅胶柱层析(洗脱剂VPE:VAcOEt＝6:1)，得最终产物。

具体实施方式

0℃冰水浴搅拌下，将甘草次酸(0.235g,0.5mmol),EDC·HCl(0.12g,0.6mmol),HOBT(0.08g,0.6mmol),DMAP(0.03g,0.25mmol)溶于DMF(10mL)中,在25℃下搅拌反应活化1h,然后加入肌肽(0.340g,0.5mmol),反应液升至60℃反应24h。TCL监测反应进程，反应完全后停止反应，抽滤，得白色粗产物，用二氯甲烷溶解粗产物，拌样，硅胶柱层析(洗脱剂VPE:VAcOEt＝6:1)过柱,旋干有机相，干燥得目标产物，产率60％。Mp:165-168℃¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H)12.42(s,1H),8.90(s,1H),8.76(m,2H),8.32(s,1H),5.50(s,1H),4.55(s,1H),4.32(d,J＝5.1Hz,1H),3.67(s,1H),3.02(dt,J＝11.6,4.8Hz,1H),2.59(dt,J＝13.3,3.6Hz,1H),2.43(t,J＝7.1Hz,2H),2.32(s,1H),2.06–2.07(dt,J＝13.2,6.6Hz,4H),1.94–1.90(m,1H),1.82(dt,J＝13.7,3.5Hz,1H),1.73(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.65–1.56(m,2H),1.54–1.48(m,2H),1.43–1.39(m,1H),1.37–1.31(m,5H),1.31–1.22(t,4H),1.13(ddd,J＝13.7,4.8,2.5Hz,1H),1.02(d,J＝11.7Hz,9H),0.95(td,J＝11.6,9.9,3.0Hz,2H),0.91(s,3H),0.72(s,3H),0.71(d,J＝1.9Hz,1H),0.69(s,3H).MSEI+:678.92(C7H9BrO,[M]⁺)。