[发明专利]甘草次酸与双甘肽复合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一类甘草次酸与双甘肽的复合物；本发明同时公开了所述甘草次酸与双甘肽的复合物的制备方法。本发明还公开了所述甘草次酸与双甘肽的复合物可以很好的缓解甘草次酸的水溶性，可用于治疗重症肌无力和进行性肌肉萎缩；治疗胃酯过多症，慢性肠炎(常于抗酸剂合用)；与阿司匹林合用，可减少其对胃的刺激。

技术领域

本发明涉及甘草次酸与双甘肽复合物及其制备方法，属于新化合物的提出、制备技术领域。

背景技术

甘草次酸是由甘草酸水解脱去糖酸链而形成的。近年的研究表明，甘草酸和甘草次酸均有一定的防癌和抗癌作用。甘草次酸可抑制原癌细胞的信息传递和基因表达.甘草酸对多种致癌物诱导的试验动物恶性肿瘤菌有抑制作用。甘草次酸还具有抗病毒感染的作用，对致癌性的病毒如肝炎病毒，EB病毒及艾滋病毒的感染均有抑制作用。

甘草次酸使用4×10\－2mg/ml浓度时。对乙酰胆碱酯酶产生明显的抑制作用，在此剂量范围内随药物浓度的增加而加强。50％抑制率时的药物浓度为21.8±1.1mg/L。甘草次酸对乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈竞争一非竞争型混合抑制，与新斯的明有相似的抑制作用。甘草次酸对多种急性炎症均有抑制作用，其抗炎作用不依赖于垂体一肾上腺皮质系统，而和抑制炎症组织中PgE2生成、拮抗炎症介质组胺、5羟色胺等的作用有关。

甘草次酸还具有一定的抗病毒作用，在体外能增强小檗碱抑制金黄色葡萄球菌的效力，还能中和破伤风毒素的毒力。

双甘肽别名是N-甘氨酰甘氨酸，分子式是C₄H₈N₂O₃。用作生化试剂，在生物研究及医药上用作血液保存和蛋白质药物细胞色素c水针剂的稳定剂。也可用于治疗重症肌无力和进行性肌肉萎缩；治疗胃酯过多症，慢性肠炎(常于抗酸剂合用)；与阿司匹林合用，可减少其对胃的刺激。同时双甘肽与甘草次酸形成复合物可以既可以很好的缓解甘草次酸的水溶性，又可以产生很好的药用价值。

发明内容

1.一类甘草次酸与双甘肽的复合物，它有如下通式：

2.该甘草次酸与双甘肽的复合物的制备方法如下：

步骤1.0℃冰水浴搅拌下，将甘草次酸(0.235g,0.5mmol),EDC·HCl(0.12g,0.6mmol),HOBT(0.08g,0.6mmol),DMAP(0.03g,0.25mmol)溶于DMF(10mL)中,在0℃下搅拌反应活化1h,然后加入双甘肽(0.292g,0.5mmol),反应液升至45℃反应12h，TCL监测反应进程，反应完全后停止反应，抽滤，收集滤液，用二氯甲烷和水萃取，合并有机相,有机层用无水硫酸钠干燥过夜,硅胶柱层析(洗脱剂VPE:VAcOEt＝4:1)，旋干，烘干得粗产物。

步骤2.将粗产物溶于少量二氯甲烷，爬大板(VPE:VAcOEt＝6:1)。刮下目标产物层，研磨，导入大量二氯甲烷溶液中，旋干，干燥，得纯产物。

具体实施方式

0℃冰水浴搅拌下，将甘草次酸(0.235g,0.5mmol),EDC·HCl(0.12g,0.6mmol),HOBT(0.08g,0.6mmol),DMAP(0.03g,0.25mmol)溶于DMF(10mL)中,在0℃下搅拌反应活化1h,然后加入双甘肽(0.292g,0.5mmol),反应液升至45℃反应12h，TCL监测反应进程，反应完全后停止反应，抽滤，收集滤液，用二氯甲烷和水萃取，合并有机相,有机层用无水硫酸钠干燥过夜,硅胶柱层析(洗脱剂VPE:VAcOEt＝6:1)，旋干，烘干得粗产物，将粗产物溶于少量二氯甲烷，爬大板(VPE:VAcOEt＝4:1)。刮下目标产物层，研磨，导入大量二氯甲烷溶液中，旋干，干燥，得目标化合物，产率45％。Mp:163-165℃¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),8.90(s,2H),5.50(s,1H),4.55(s,1H),4.32(d,J＝5.1Hz,1H),3.67(s,1H),3.02(dt,J＝11.6,4.8Hz,1H),2.59(dt,J＝13.3,3.6Hz,1H),2.43(t,J＝7.1Hz,2H),2.32(s,1H),2.06–2.07(dt,J＝13.2,6.6Hz,4H),1.94–1.90(m,1H),1.82(dt,J＝13.7,3.5Hz,1H),1.73(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.65–1.56(m,2H),1.54–1.48(m,2H),1.43–1.39(m,1H),1.37–1.31(m,2H),1.31–1.22(t,6H),1.13(ddd,J＝13.7,4.8,2.5Hz,1H),1.02(d,J＝11.7Hz,9H),0.95(td,J＝11.6,9.9,3.0Hz,2H),0.91(s,3H),0.72(s,2H),0.71(d,J＝1.9Hz,1H),0.69(s,3H).MS EI+:584.80(C7H9BrO,[M]⁺)。