[发明专利]一种米库氯铵及其注射液的制备方法

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种米库氯铵及其注射液的制备方法，所述米库氯铵以R‑5’‑甲氧基劳丹素及反辛烯二酸为原料，经胺的烷基化、酯交换等反应，最终得到高纯度的米库氯铵。本发明所述米库氯铵的杂质产生少，产品容易分离纯化，同时避免大量的(S)‑5‑甲氧基劳丹素的形成和排放，以此原料制成的注射液杂质更小、更稳定。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及一种米库氯铵及其注射液的制备方法。

背景技术

肌松药是临床全麻手术中重要的辅助用药，其主要作用使病人在浅麻醉状态下就能维持肌肉松弛的状态，以满足外科手术、气管插管等手术需求。此类药物属于N2受体拮抗剂，又称为神经肌肉阻断药，根据其在药理上阻断的方式，分为非去极化型和去极化型两大类。去极化型的选择性差，副作用明显；因此，通常认为非去极化药物比去极化药物更加安全并且临床上更合乎需要。

米库氯铵由Abbott lab研发，于1992年在美国首次上市，是一种短时效的苄基异喹啉类非去极化型肌松药。常用量时对心血管系统无影响，促使组胺释放作用较小，对颅内压和眼内压无影响，用于气管插管和维持肌松，药物使用起效快，作用时间短，恢复迅速，无蓄积作用，对植物神经和心血管的不良反应少，其化学结构式如下：

米库氯铵分子中有2个手性碳中心，各个手性中心同时可能有R型或S构型，而且季铵盐N原子上也同时可能存在R或S构型。临床实验研究表明：当米库氯铵两端母体碳原子为R构型时，正常剂量下无副作用；而当碳原子为S构型时，很可能会造成心血管系统伤害，引发组胺释放等不良反应。因此，当两个手性碳原子都为R构型的分子母体为医药首选。目前市场上销售的成药是反-反式、顺-反式、顺-顺式三种异构体的混合物，这三种异构体在成药中的比例分别近似为：55％、40％、5％。

目前国内对米库氯铵的原料药的制备的研究均较少，其中EP0181055A1公开了6,7-二甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉经过拆分、季铵盐化和酯化三步得到米库氯铵，反应的中间产物为消旋体混合物，混合物中不同异构体的比例决定了米库氯铵中不同异构体的占比及杂质含量，且生产过程中原料经过拆分会产生S构型废料。而CN108503564A以E-辛-4-烯-1,8-二酸和(R)-(+)-5'-甲氧基劳丹素为起始原料，其中E-辛-4-烯-1,8-二酸先进行缩合反应后再与(R)-(+)-5'-甲氧基劳丹素反应，但存在起始原料要求高、难获得，杂质控制不理想等不足之处。而CN108503564A公开了一种米库氯铵中间体及利用该中间体合成米库氯铵的方法，也存在(R)-(+)-5'-甲氧基劳丹素要求高、难获得，最终产品的异构体比例不合理，药效差的缺点。

此外，针对米库氯铵相关的制剂研究也较少，其中CN108261392A公开了一种肌松药物米库氯铵的注射液，处方为：米库氯铵、丙二醇、还原型谷胱甘肽、醋酸钠、pH调节剂，注射用水，利用醋酸调节注射液的酸性，增加注射液的稳定性。但该注射液中的米库氯铵采用现有技术制备，在长时间存放后的稳定性和安全性问题仍然没有得到妥善的解决；因此，需要继续开发一种新的米库氯铵及其注射液的制备方法，进一步降低杂质含量并提高其稳定性。

发明内容

有鉴于此，本发明的一个目的是：开发出一种米库氯铵的合成方法，以式Ⅵ化合物为起始原料，经过多步反应获得米库氯铵，具有起始原料易获得，且生产出的米库氯铵收率高，纯度高，便于工业化规模生产。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：一种米库氯铵的制备方法，包括：