[发明专利]一种Gelpaglutide的制备方法

说明书

本发明提供了一种Gelpaglutide的制备方法，方法中采用了特殊的保护氨基酸片段:X‑His(Trt)‑Gly‑Glu(OtBu)‑Gly‑Thr(tBu)‑Phe‑Ser(tBu)‑Ser(tBu)‑Glu(OtBu)‑Leu‑Ala‑Thr(tBu)‑Ile‑OH，提高了粗品纯度和产品总收率。

技术领域

本发明属于多肽药物制备方法技术领域，特别涉及Gelpaglutide的制备方法。

背景技术

短肠综合症(SBS)是由于不同原因造成小肠吸收面积减少而引起的一个临床症候群，多由广泛小肠切除、小肠短路手术导致保留肠管过少造成，内源性胰高血糖素样肽-2

(GLP-2)分泌减少是造成SBS的致病因素，可影响营养物质的吸收障碍、腹泻和营养障碍，严重者可危及病人生命。

GLP-2是一种内源性多肽，是由小肠L细胞分泌的前胰高血糖素原在翻译后进行剪切所得，序列为第126-158位。正常情况下，GLP-2在营养摄入后分泌，人摄入营养后约15min时血液出现第一个峰值。GLP-2受体(GLP-2R)定位胃肠道，胃肠道中的GLP-2通过促进肠黏膜生长发育、肠上皮隐窝细胞增殖、抑制肠黏膜上皮细胞和隐窝细胞的凋亡从而使小肠绒毛增高、肠重量增加。GLP-2在人体的半衰期为7min，且会被DPP-IV降解而代谢失活，降解产物通过肾脏代谢，机体DPP-IV的活性和肾功能状况是影响GLP-2代谢水平的重要因素，通常给予一定剂量的GLP-2类似物可以避免血液中DPP-IV降解。

Glepaglutide是长效GLP-2类似物，含39个氨基酸，用于治疗成人SBS；其半衰期可达约50小时，给药方便，注射频率有望实现每周一次。

Gelpaglutide具有以下的结构：

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe⁶-Ser-Ser-Glu-Leu-Ala-Thr¹²-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala¹⁸-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala²⁴-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys³⁰-Ile-Thr-Asp-Lys-Lys-Lys³⁶-Lys-Lys-Lys-NH2

本发明提供一种Gelpaglutide的制备方法，提高了粗品纯度和产品总收率，以满足医药用途。

发明内容

本发明提供了一种新的高效制备方法，采用了特殊的保护氨基酸，缩短了制备工艺周期，提高了了规模化制备方法中产品纯度和收率。

本发明提供了一种Gelpaglutide的制备方法，包括：采用氨基树脂为起始树脂，用固相多肽合成法制备，经过多肽固相合成法得到Gelpaglutide树脂，Gelpaglutide树脂再经酸解得到Gelpaglutide粗品，最后Gelpaglutide粗品纯化得到Gelpaglutide纯品。

其中Gelpaglutide多树脂的合成过程中除了使用其他常规的保护氨基酸，同时使用了以下特殊保护氨基酸片段：

X-His(Trt)-Gly-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-Leu-Ala-

Thr(tBu)-Ile-OH

其中：

当X为Boc时，Gelpaglutide肽树脂为：