[发明专利]2-氨基嘧啶类化合物及其用途

说明书

本发明涉及通式I所示的2‑氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，其中取代基R₁、R₂、R₃、R₄、X、Y、Z、m、n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物在制备治疗和/或预防恶性血液疾病和其它增生性疾病的药物中的用途。

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一系列新型的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物用于制备治疗和/或预防恶性血液疾病和其它增生性疾病的药物中的用途。

背景技术：

恶性血液病是造血系统障碍引起的血液系统肿瘤性疾病，主要包括白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合症以及多发性骨髓瘤等疾病。由于恶性血液疾病患者造血功能异常，加之化疗或放疗抑制了患者骨髓造血及免疫功能，且易合并医院感染，从而导致病情加重甚至死亡。

JAK激酶(janus kinase)是一种细胞内非受体型酪氨酸蛋白激酶，而JAK2是JAK激酶家族中的重要成员之一。JAK2可与STAT家族的多个成员构成细胞信号转导通路，如JAK2-STAT3和JAK2-STAT5等。正常生理情况下，促红细胞生成素、白介素、促血小板生成素等多种细胞因子与受体结合，使受体发生同源或异源的寡聚化，从而激活与受体偶联的JAK2激酶发生自磷酸化。活化的JAK2催化受体上的酪氨酸残基磷酸化并与周围的氨基酸形成“停泊位点”，使含有SH2结构域的STAT蛋白与其结合并发生磷酸化。活化的STATs能形成同源或异源的二聚体并迅速进入细胞核内，诱导基因的转录。JAK2-STATs信号通路是细胞信号转导的重要途径，对调节人体正常的生理和病理反应发挥重要作用。JAK2异常的活性会使JAK2-STATs信号通路调控失常，从而导致各种恶性疾病的发生。

FLT3是III型受体酪氨酸激酶家族的成员之一，在造血细胞和淋巴细胞的增殖、分化和凋亡过程中发挥重要作用。FLT3基因突变会导致激酶的异常活化，在不依赖于配体的情况下，发生自身磷酸化，从而激活一系列下游信号通路，导致造血细胞和淋巴细胞异常增殖，引发多种恶性血液疾病。因此，抑制FLT3激酶及其突变体是治疗相关血液疾病特别是AML的有效方法。

JAK2和FLT3激酶的异常活性与恶性血液疾病的发生密切相关，且MF、淋巴瘤和AML在恶性血液病中的医疗需求未得到满足。因此，JAK2/FLT3抑制剂的研究成为治疗此类疾病的新领域。

目前针对JAK2/FLT3抑制剂的相关文献报道较少，且没有批准上市的JAK2/FLT3小分子抑制剂，但有些活性突出且治疗效果好的化合物已处于临床前及临床研究阶段，如：Pacritinib、Fedratinib、Lestaurtinib等。文献报道的Momelotinib是由吉利德公司开发的一种2-氨基嘧啶类JAK1和JAK2激酶抑制剂，IC₅₀分别为11nM和18nM。该药目前处于临床Ⅲ期研究阶段，用于治疗骨髓纤维化，红细胞增多症及血小板增多症。

本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列2-氨基嘧啶类衍生物，经体外JAK2和FLT3激酶抑制活性测试，结果表明均具有抑制活性。

发明内容：

本发明涉及通式Ⅰ的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，

其中，

X和Y相同或不同，分别独立地选自N、CH和CH-NH；

Q为NH、CH₂；

Z选自NH、NCH₃、O或一根化学键；

m和n相同或不同，为1-3之间的整数；