[发明专利]Beclin1在维持胚胎造血中的应用

说明书

本发明公开了Beclin1在维持胚胎造血中的应用，尤其是用于保护胚胎造血干祖细胞的稳态。本发明率先关注Beclin1对于造血干祖细胞的作用，利用Beclin1^f/f；Vav‑iCre小鼠模型，运用流式技术、集落及移植实验等实验等手段，证明了Beclin1在小鼠胚胎造血过程中起重要作用。即验证了Beclin1可以维持胚胎的正常造血，尤其是可以保护胚胎造血干细胞的稳态，起到攸关生命的作用，从而使得Beclin1今后有望在维持胚胎的正常造血中得以应用，尤其有望在保护胚胎造血干祖细胞稳态中得以应用，其作用在维持胚胎正常造血中具有重大意义。

技术领域

本发明属于生物医学领域，具体涉及Beclin1在维持胚胎造血中的应用。

背景技术

Beclin1是大小为60-KDa的卷曲螺旋蛋白，最初是作为与抗凋亡蛋白Bcl-2相结合的蛋白被发现的。随后，Beclin1被发现是哺乳动物中酵母atg6/vps30的自噬同源基因，在自噬以及抑制肿瘤生成中有着重要作用。我们实验室前期研究发现，Beclin1在人白血病细胞系中发生突变，并且在急性髓系或急性淋系白血病患者中其 CD34⁺CD38^-的造血干细胞表达了低水平的Beclin1，这表明Beclin1 可能在血液生理学中发挥着重要作用。而目前对于Beclin1在整个血液系统的作用鲜有报道，仅有报道研究的对象也只针对某类特定血细胞，如血小板、CD4+淋巴细胞等，所用模型为果蝇、Beclin1 杂合小鼠等受限，尚未阐明Beclin1在整个血液生理学中发挥何种作用。

在Beclin1被发现以来，其作为一个明星蛋白，目前对于它的研究主要仍集中在自噬方面，Beclin1可与Atg14、UVRAG、VPS34 等形成PI3KC3复合体，在自噬体形成以及自噬起始过程中发挥关键作用。同时随着研究的深入，许多与Beclin1结合的蛋白也被一一挖掘，如Bif-1、ATM、Huntingtin、Ambra1等，这表明Beclin1 在凋亡、细胞周期、神经退行性疾病、肿瘤以及抗衰老中发挥功能，而这些研究都联系着Beclin1与自噬相关的作用所开展。因此，到目前为止，许多研究已经表明Beclin1作为一个自噬关键基因，在自噬过程中起着核心作用，并且联系自噬与相关的生物学过程。

Atg5和Atg7是两个重要的自噬关键基因，在自噬过程中发挥重要作用。研究表明，Atg5^-/-及Atg7^-/-小鼠可以正常出生，且出生时表型正常。而Beclin1全身组成型缺失后，小鼠在胚胎发育的早期 E8.5天全部死亡，同时Beclin1杂合缺失的小鼠肿瘤生成率增加，这提示着Beclin1可能除自噬外发挥着更为重要的功能。已有报道表明，Beclin1在染色体聚集时发挥作用，且我们实验室前期研究发现，核定位的Beclin1可对DNA损伤进行修复且该途径是不依赖于自噬的。另外，近年来，对于Beclin1在免疫方面作用的报道也逐一出现，如Beclin1可维持免疫稳态并加强对李斯特菌的抵抗， Beclin1可结合cGAS DNA感受器调控内源抗菌免疫反应以及 Beclin1是前B细胞淋巴瘤免疫治疗的一个关键调控因子等。以上Beclin1新功能的发现，皆为我们探寻其除自噬外的新功能奠定了一定理论基础。

发明内容

本发明的目的在于提供一种Beclin1在维持胚胎造血中的应用。

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：

本发明发现了Beclin1对胚胎造血的维持有关键作用，因此 Beclin1有望应用于维持胚胎的正常造血，尤其是应用于保护胚胎造血干祖细胞的稳态。