[发明专利]艾瑞昔布与曲马多联合在制备治疗疼痛的药物中的用途

说明书

本申请涉及艾瑞昔布与曲马多联合在制备治疗疼痛的药物中的用途。具体而言，本申请涉及一种艾瑞昔布与曲马多或其药用盐联合在制备治疗疼痛的药物中的用途。具体的疼痛可选自急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛、伤害感受性疼痛、轻微及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化有关的疼痛、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变及骨关节炎；以及包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛及冻结肩。

技术领域

一种艾瑞昔布或其药用盐与曲马多或其药用盐联合在制备治疗疼痛的药物中的用途。

背景技术

艾瑞昔布，化学名为1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢-1H-2-吡咯酮，是用于缓解骨关节疼痛症状的已上市非甾体抗炎药，其为高选择性环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)抑制剂，通过抑制前列腺素的产生，从而抑制炎症缓解镇痛，对COX-2的高选择性同时减少了胃肠道药物不良反应的风险，其结构如下所示，

曲马多为人工合成的中枢作用镇痛药物，临床用于治疗中度至重度疼痛，其通过活化类鸦片受体及增强神经元中单胺类递质的突触浓度来发挥作用。曲马多的化学名称为2-(二甲胺基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，其具有下式所示结构：

此结构显示两个不同手性中心，且因此该分子可以不同非对映异构体形式存在，其中曲马多为顺-非对映异构体。对映异构体(1R，2R)或(1S，2S)也称为(+)-曲马多和(-)-曲马多，两者皆以不同方式构成曲马多外消旋体的总体活性。

Drugs 1997；53SuppL 2:18-24公开了曲马多的代谢产物O-去甲基曲马多(M1)，曲马多药品说明书公开M1对于μ-阿片类受体的结合力是曲马多的200倍。研究发现阿片受体存在3中不同的类型，分别是μ-阿片类受体、δ-阿片类受体、κ-阿片类受体，并且可进一步的细分为μ₁、μ₂、δ₁、δ₂、κ₁、κ₂、κ₃共七个亚型(药物化学，尤启冬，2011.02)。其中μ受体镇痛活性最强、成瘾性也最强，是产生成瘾副作用的主要原因。患者在服用曲马多后体内高浓度的M1极大的增加了曲马多服药时的成瘾风险。

CN107050006公开了一种包含外消旋-曲马多盐酸盐和塞来昔布或它们的药学上可接受的盐或水合物中组合，研究发现，将两种活性成分组合于一种药物组合物在重度及中度疼痛、尤其是具有发炎性要素的疼痛的治疗中达到加成作用。

发明内容

本申请提供一种艾瑞昔布或其药用盐与曲马多或其药用盐联合在制备治疗疼痛的药物中的用途。

本申请提供的方案中，艾瑞昔布或其药用盐降低了曲马多或其药用盐的代谢产物O-去甲基曲马多(M1)的暴露量(AUC)。

本申请所述的疼痛疼痛可选急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛、伤害感受性疼痛、轻微及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化有关的疼痛、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变及骨关节炎；以及包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛及冻结肩。

本申请中艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量选自10-400mg，给药频次为每天一次或每天2次；曲马多或其可药用盐的给药剂量选自10-300mg，给药频次为每天一次或者每天2次。

本申请中艾瑞昔布或其可药用盐为包含10-400mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，每天一次或每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含10-300mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，每天一次或者每天2次给药。