[发明专利]一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：

(1)将原料2-氨基-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑经氢氧化钠水解得2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-羧基-1,3-噻唑(中间体1)；

(2)中间体1先进行酰氯化反应得到酰氯基，然后再与N,N-二异丙基乙二胺酰胺化反应得到N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺(阿考替胺)，阿考替胺经成盐反应得盐酸阿考替胺；

反应路线为：

2.根据权利要求1所述的一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述反应是在甲醇溶剂中进行的，控制温度为0～5℃时滴加氢氧化钠，滴加完毕后升温至室温，所述反应时间为4～5小时，然后在反应温度为-10～-5℃时滴加盐酸，控制温度为0～5℃调节pH为4左右，搅拌析晶，所得固体用水和乙醇洗涤，在温度为35～45℃的条件下减压干燥12小时以上。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中酰氯化反应的酰氯化剂为氯化亚砜，所述酰化反应在有机溶剂二氯乙烷溶液中进行，所述酰氯化反应温度为回流反应，反应完毕后减压蒸干二氯乙烷，然后再用乙腈加压带干。

4.根据权利要求3所述的一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中酰胺化反应在乙腈溶剂中进行，所述N,N-二异丙基乙二胺在温度为0℃时滴加，所述酰胺化反应温度为室温，所述酰胺化反应时间为5～6小时，所述反应产物用二氯甲烷和饱和食盐水洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。

5.根据权利要求4所述的一种盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述成盐反应是将所得的阿考替胺溶解到乙腈中，滴加盐酸反应，所述反应温度控制为10～20℃，所述盐酸滴加到pH为1～2时为滴加完毕，反应时间为4～5小时，用异丙醚析晶，在温度为40～50℃的条件下减压干燥12小时。