[发明专利]一种嵌合抗原受体及其应用

说明书

本发明提供了一种嵌合抗原受体及其应用，所述嵌合抗原受体采用改造的BAFF作为抗原结合结构域，所述改造的BAFF保留有BAFF‑R结合能力，但是不会引发BAFF活化造成的恶性B细胞增殖，构建的CAR分子可以识别结合BAFF‑R，由此制备的CAR‑T细胞对BAFF‑R阳性、CD19阴性的B肿瘤细胞具有特异性靶向杀伤作用，有望成为一种治疗CD19抗原缺失造成的肿瘤复发的新的手段。

技术领域

本发明属于生物技术领域，属于疾病的细胞免疫治疗技术领域，涉及一种嵌合抗原受体及其应用，尤其涉及一种靶向BAFF-R阳性肿瘤细胞的嵌合抗原受体及其在制备治疗CD19抗原缺失造成的肿瘤复发的药物中的应用。

背景技术

嵌合抗原受体(CAR)T细胞已广泛应用于治疗B细胞恶性肿瘤，靶向CD19的CAR-T细胞是CAR-T疗法治疗B细胞恶性肿瘤的先驱，为治疗B细胞恶性肿瘤提供了有效方案。然而，CD19抗原缺失造成的肿瘤复发，极大地减弱了治疗效果。CD19阴性复发已成为一个重要问题，在大约30％的患者中会发生CD19阴性复发。B细胞的相关靶点还包括CD20和CD22等，但是其在B细胞白血病和淋巴瘤中的表达水平远低于CD19。研究显示，靶向CD19的CAR-T疗法的有效性优于靶向CD20和CD22的CAR-T，提示高密度CAR靶点表达具有更好的治疗效果。因此，探索新的高表达于B细胞表面的抗原靶点，是目前解决CD19抗原丢失逃逸问题的重要研究方向。

TNF家族的B细胞活化因子(B cell activating factor belonging to the TNFfamily，BAFF)是一种重要的肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员，具有膜结合型和可溶型两种形式，二者的生物学活性基本一致，不仅广泛参与调节B细胞发育、分化和抗体产生，而且还广泛参与调节T细胞活化和应答过程。BAFF通过与三种不同的受体结合，发挥促B细胞分化成熟、类别转换、促进体液免疫应答及T细胞活化等功能，同时还能使B细胞发生恶化，诱导淋巴瘤的生成(Novak A,Darce J,Arendt B,et al.Expression of BCMA,TACI,BAFF-R inmultiple myeloma:a mechanism for growth and survival.Blood,2004,103(2):689-694.；Klein B,Tarte K,Jourdan M,et al.Survival and proliferation factor ofnormal and malignant plasma cells.Int-J-Hematol,2003,78(2):106-113.)。BAFF与增殖诱导配体(a proliferation inducing ligand，APRIL)具有较高的同源性。如图1所示，BAFF可以与B细胞活化因子受体(BAFF-R)、B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen，BCMA)和穿膜蛋白活化物(transmembrane activator and cyclophilin ligandinteractor，TACI)3个受体结合，而APRIL则与BCMA、TACI结合发挥作用。据文献报道，BCMA对APRIL的亲和力显著高于对BAFF的亲和力，这种结合选择性可能是由受体半胱氨酸富集区(CRDs)内Dx L motif之外的序列差异性造成的。