[发明专利]一种靶向与荧光示踪的刺激响应性多功能纳米囊泡载药体系

说明书

本发明涉及一种靶向与荧光示踪的刺激响应性多功能纳米囊泡载药体系，用具有靶向选择性的糖功能化柱[5]芳烃作为主体分子，以具有GSH响应‑荧光示踪的二硫键桥连二氰亚甲基‑4H‑吡喃的三甲胺衍生物作为客体分子，通过主客体作用制得具有靶向与荧光示踪的GSH响应性柱[5]芳烃双亲性分子，在溶液中通过亲疏水作用形成纳米囊泡，并将抗癌药物包封在囊泡空腔内。由于甘露糖与乳腺癌细胞表面过量表达的甘露糖受体特异性结合，实现靶向选择性进入癌细胞；同时，在癌细胞内较高浓度的GSH作用下二硫键快速断裂，促使囊泡破裂实现快速释放抗癌药物；此外，二氰亚甲基‑4H‑吡喃作为荧光发色基团，实现荧光示踪。可用于抗癌药物运输与示踪的应用。

技术领域

本发明属于纳米生物医药材料领域，具体涉及一种靶向与荧光示踪的刺激响应性多功能纳米囊泡载药体系。

背景技术

化疗作为癌症治疗的主要手段，仍面临着抗癌药物生物利用率低(药物水溶性、靶向性差等)和副作用大的问题。通过构建具有靶向性和刺激响应性的药物运转体系能够改善抗癌药物水溶性、提高药物稳定性，有效延长药物在血液中的循环时间，提高药物的生物利用率。与冠醚、环糊精、杯芳烃和葫芦脲等相比，第五代超分子主体化合物大环分子柱芳烃因其结构对称、易合成、易功能化修饰等优点，为超分子囊泡的构建提供便利。2012年，浙江大学黄飞鹤教授首次成功构建基于柱芳烃的载药超分子囊泡。2014年，南京大学王乐勇教授构建了具有pH、Ca²⁺和热等多重刺激响应的柱芳烃超分子囊泡，可实现肿瘤微环境的刺激响应。

近红外光(波长650-900nm)不仅可以有效地穿透皮肤和深层组织，而且具有背景干扰低等特点，现已逐步成为生物医药成像的有力手段。目前，利用近红外染料构建纳米囊泡，可同时实现抗癌药物递送和实时监测的目的，对癌症治疗具有重要意义。2014年，申请人的课题组在二氰亚甲基-4H-吡喃结构修饰的近红外荧光分子(DCM-NH2)上修饰亲水性分子乳糖，形成具有靶向、GSH刺激响应和荧光定位的多功能囊泡用于药物负载，达到减少药物对正常细胞副作用的同时提高药物的生物利用度。然而，目前利用二氰亚甲基-4H-吡喃发色团构建的可激活刺激响应超分子纳米载药体系的研究停留在负载有荧光的药物上，对于弱荧光或非荧光药物的可视化递送研究仍有空白，所以构建一种兼具靶向运输、控制释放和荧光示踪的多功能纳米囊泡载药体系，具有重大的意义。

发明内容

针对现有技术存在的缺陷或不足，本发明的目的在于，提供一种靶向与荧光示踪的刺激响应性多功能纳米囊泡载药体系。

为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案：

一种靶向与荧光示踪的刺激响应性多功能纳米囊泡载药体系，其特征在于，用具有靶向选择性的糖功能化柱[5]芳烃作为主体分子，以具有GSH响应-荧光示踪的二硫键桥连二氰亚甲基-4H-吡喃的三甲胺衍生物作为客体分子，通过主客体作用制得具有靶向与荧光示踪的GSH响应性柱[5]芳烃双亲性分子，在溶液中通过亲疏水作用形成纳米囊泡，并将抗癌药物包封在囊泡空腔内。

根据本发明，所述的糖为可以特异性识别人乳腺癌细胞表面糖结合蛋白的甘露糖，使得糖功能化柱[5]芳烃的靶向性来自柱[5]芳烃上所修饰的甘露糖。

进一步地，所述的二硫键桥连二氰亚甲基-4H-吡喃三甲胺衍生物客体分子，其刺激响应性和荧光示踪来自于衍生物中的二硫键和二氰亚甲基-4H-吡喃基团。

上述靶向与荧光示踪的刺激响应性多功能纳米囊泡载药体系的制备方法，其特征在于，按如下步骤进行：

1)在柱[5]芳烃大环分子修饰上具有靶向性的甘露糖，得到甘露糖功能化的柱[5]芳烃作为主体分子；

2)以客体分子二硫键桥连二氰亚甲基-4H-吡喃三甲胺衍生物与主体分子甘露糖功能化柱[5]芳烃通过主客体相互作用，制得糖靶向与荧光示踪的GSH响应性柱[5]芳烃双亲性分子；