[发明专利]含阿维巴坦和美罗培南的抗菌组合物及其用途

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种含阿维巴坦和美罗培南的抗菌组合物及其用途，具体而言，本发明提供了阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南在制备治疗或预防细菌感染的药物中的用途，特别是制备治疗大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和产气肠杆菌引起感染的药物中的用途，以解决碳青酶烯类抗生素的耐药问题。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种含阿维巴坦和美罗培南的抗菌组合物及其用途。

背景技术

阿维巴坦(Avibactam，NXL-4)是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，与经典的β-内酰胺酶抑制剂相比具有长效，抑酶谱广，不会诱导β-内酰胺酶产生的特殊性，杨帆等在“值得期待的新β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦及其复合制剂。第三军医大学学报,2013,13,35(23):2498-2501”一文中指出阿维巴坦可抑制A组(包括ESBLs及KPC酶)、C组(主要是AmpC酶)和部分D组β内酰胺酶(如OXA-48)，但通常不可抑制B组的金属β内酰胺酶，阿维巴坦结构如式I所示。

阿维巴坦几乎不具有抗菌活性，但与头孢类抗生素联用可有效恢复或增强其活性。头孢他啶-阿维巴坦的复方制剂已于2015年2月获美国食品药品管理局批准上市，适应证主要包括复杂性腹腔感染、复杂性尿路感染、革兰阴性杆菌感染。

碳青霉烯类抗生素是抗菌谱广、抗菌活性强的一类非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对大多数β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一，已经上市的品种包括亚胺培南，美罗培南，帕尼培南等。碳青霉烯类抗生素通常对A组的ESBLs酶(Extended Spectrum Beta-Lactamases，超广谱β-内酰胺酶)、C组的AmpC酶(AmpCβ-内酰胺酶)均具有高度稳定性，但可被B组的金属β-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。

美罗培南(meropenem)是作为第二代碳青霉烯类抗生素，对需氧或厌氧的革兰阴性菌和阳性菌均有强大的抗菌作用，临床上主要针对革兰阴性菌。然而，由于其广泛的使用导致细菌对药物的敏感性下降甚至产生耐药，从而降低了临床有效性。

发明内容

一方面，本发明提供了阿维巴坦或其药学上可接受的盐和美罗培南在制备治疗或预防细菌引起的感染的药物中的用途。在一些实施方案中，所述细菌包括敏感菌和耐药菌；在一些实施方案中，所述的细菌为表达β-内酰胺酶的耐药菌。

所述的细菌包括但不限于葡萄球菌(例如耐甲氧青霉素葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌)、肠球菌(例如屎肠球菌、万古霉素耐药屎肠球菌、粪肠球菌)、嗜麦芽寡养单胞菌、碳青霉烯类敏感和耐药的铜绿假单孢菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、产气肠杆菌、志贺菌属、沙门菌属、柠檬酸菌属(例如异型柠檬酸杆菌、弗氏柠檬酸杆菌)、变形菌属、沙雷菌属、阴沟肠杆菌、不动杆菌属(例如碳青霉烯类敏感或耐药的鲍曼不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、产碱杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌)、流感嗜血杆菌(例如副流嗜血杆、流感嗜血杆菌β-内酰胺酶(-)、流感嗜血杆菌β-内酰胺酶(+))、弗劳地枸橼酸杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、摩根摩根菌、普罗威登菌属、粘质沙雷菌、伤寒沙门菌、福氏志贺菌、宋氏志贺菌、黄单孢菌、绿脓杆菌、链球菌属(例如消化链球菌属、肺炎链球菌(例如青霉素敏感肺炎链球菌、青霉素中介肺炎链球菌、青霉素耐药肺炎链球菌)、草绿色链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、缓症链球菌、咽峡炎链球菌、中间链球菌、星座链球菌、肺炎球菌、莫拉氏菌属、大肠菌、放线菌属、拟杆菌属(例如脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、单形拟杆菌、解脲拟杆菌、普通拟杆菌)、韦荣球菌属、普氏菌属、梭形杆菌属、绿脓假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌、嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌、阴沟肠杆菌、卡他莫拉菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、粘质沙雷氏杆菌、难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、迟缓真杆菌、梭形杆菌、不解糖卟啉单胞菌、痤疮丙酸杆菌等。