[发明专利]一种PEG修饰的叶酸-镍配合物纳米材料及其抗肿瘤应用

说明书

本发明公开一种枝状PEG修饰的叶酸‑镍配合物纳米管(PEG‑FA‑Ni NTs)及其抗肿瘤应用。所述纳米管由镍离子、叶酸和水合肼形成配合物，由叶酸分子间氢键和水合肼分子的桥联作用先形成纳米管，再经枝状PEG修饰后，具有良好的分散性及生物相容性。经实验证明，PEG‑FA‑Ni NTs对人宫颈癌细胞(HeLa)、人肝癌细胞(HepG2)、人口腔上皮样癌细胞(KB)、人乳腺癌细胞(MCF‑7)、人非小细胞肺癌细胞(A549)有明显的杀伤作用，而对人正常肝细胞(L‑02)无明显毒性。且PEG‑FA‑Ni NTs对各肿瘤细胞的IC₅₀值与阳性药顺铂(CDDP)和阿霉素(DOX)相当，表现出优异的抗肿瘤活性。由此可见，该纳米管可作为一类潜在的新型抗肿瘤纳米药物，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于纳米药物领域，特别涉及一种枝状PEG修饰的叶酸-镍配合物纳米管(PEG-FA-Ni NTs)，还涉及该PEG-FA-Ni NTs的制备方法，还涉及该PEG-FA-Ni NTs作为潜在抗肿瘤药物的应用。

背景技术

过去的数十年中，随着科学技术水平的不断提高，使得人们在更好的了解和控制癌症方面取得阶段性进展。目前对癌症的主要治疗手段有化学治疗、放射治疗、手术摘除和免疫治疗四种最为常见，其中依靠化学药物对癌细胞进行的化学疗法仍是癌症治疗中最为行之有效的手段之一。但是在整个化疗治疗过程中由于无法高选择性的将治疗药物递送至病变部位，导致药效降低毒副作用增大。为了提高化学药物疗效，在化疗过程中利用纳米技术可以改善药物的溶解度和稳定性、延长药物的半衰期、提高药物对肿瘤组织的智能响应等。但体内摄入过多的药物载体会积累在人体中难以代谢，同样又会带来新的严重副作用。因此，在此基础上拓展抗肿瘤药物的类型，寻找新型的纳米药物是抗肿瘤药物研发的另一新思路。

近年来，一类不需要载体支持，利用有机分子和金属离子组装至纳米尺度，并表现出优良生物活性的金属有机纳米药物引起人们广泛关注，该类纳米药物具有较强的化学活性、较快的吸收速率以及能够被降解代谢，并且在通过生物体的各种屏障等方面，有着小分子药物不可替代的优越性，体现出纳米尺度药物特有的作用机制。然而，目前关于金属有机配合物直接自组装形成纳米材料并具有有效生物活性的报道并不多。

叶酸(FA)的分子质量小、无免疫原性、稳定性好，易于与其它基团进一步化学键合，且叶酸受体(folate receptor，FR)在大部分恶性肿瘤中均高度或过度表达而在正常组织中表达较低，被广泛用于抗肿瘤研究。通过借助FA分子和过渡金属镍离子，利用溶剂热法可制备形貌均一的叶酸-镍配合物纳米管并拥有良好的体内外抗肿瘤活性。但该纳米材料存在分散性差、易团聚等问题。众所周知，聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)是一种最为常用的非离子水溶性聚合物，可结合大量的水分子将纳米粒子包裹起来，以增加其在血液系统中的循环时间，在提高药物的溶解性方面被广泛应用，而枝状PEG在提高药物的分散性和降低药物在体内的免疫原性等方面更具有优势。利用PEG修饰已经成为一种重要手段来解决纳米药物在生物体内面临的安全有效性挑战。

发明内容

发明目的：为了解决现有技术存在的不足，本发明的第一目的是提供一种枝状PEG修饰的叶酸-镍配合物纳米管(PEG-FA-Ni NTs)。

本发明的第二目的是提供上述PEG-FA-Ni NTs的制备方法。

本发明的第三目的在于提供上述PEG-FA-Ni NTs作为抗肿瘤药物的应用。

技术方案：本发明提供一种枝状PEG修饰的叶酸-镍配合物纳米管。其中，所述纳米管由镍离子、叶酸和水合肼形成配合物，通过叶酸分子间氢键和水合肼分子的桥联作用先形成纳米管，再经枝状PEG修饰后得到PEG-FA-Ni NTs。