[发明专利]金属有机骨架药物缓释微粒的制备方法

说明书

本发明属于医药材料及制剂技术领域，具体涉及一种金属有机骨架药物缓释微粒的制备方法。将药物和制备金属有机骨架的钛金属源加入溶剂中，得到混合溶液A，混合溶液A中的药物与钛金属源配位结合；将制备金属有机骨架的多元羧酸配体加入混合溶液A中，混合均匀，得到混合溶液B；反应，冷却，离心，过滤，洗涤，烘干得到金属有机骨架药物缓释微粒。本发明药物的载入与金属有机骨架载体的制备同时进行，工艺更简单；且药物在金属有机骨架材料制备过程中即时包覆于材料内部，药物的负载量大，负载效果好。

技术领域

本发明属于医药材料及制剂技术领域，具体涉及一种金属有机骨架药物缓释微粒的制备方法。

背景技术

药物治疗是肿瘤治疗的重要手段，尤其是晚期肿瘤患者不适合手术或其他治疗干预措施，药物治疗是延长寿命的最好选择，已广泛应用于大多数处于晚期的病人。然而，抗肿瘤药物低治疗疗效和副作用是面临的主要挑战。由于一些药物水溶性差、半衰期短、稳定性差、毒副作用大，限制了其在临床中的应用。为了改善治疗效果，除了对药物结构进行修饰以使得增加水溶性、降低毒性外，还致力于将药物制成新剂型，如缓释制剂，对药物起到保护与缓释作用，增加药物稳定性，减少一次给药量，减少药物毒副作用。

金属有机骨架材料(Metal-Organic Frameworks，MOFs)是一种起源于20世纪90年代，并在近年来得到蓬勃发展的多功能材料，其由金属离子和有机配体通过自组装形成具有网状结构的多孔材料，由于结合了周期性网状的孔穴结构和有机材料骨架的性质，MOFs最大的特点就是具有超高的孔隙率和巨大的比表面积，且具有可调节的孔道结构和尺寸。诸多优点使MOFs在催化、气体存储及分离、药物传输等领域显示出巨大的应用前景。金属有机骨架材料表现出许多作为药物载体的特质，包括：适于包封药物的高的孔表面积和大的孔径；由于金属与配体间相对不稳定的配位键从而使MOFs具有生物可降解性；运用修饰手段可使其带有多种功能基团等等。近年来国内外已有诸多药物载体方面的研究，金属有机骨架材料缓释制剂成为药物制剂的重要研究方向。钛是一种亲生物金属，具有良好的生物相容性和稳定性，在医药领域有广泛应用，是制造人造关节、骨骼的最佳材料。同时，钛及其配合物还具有抗肿瘤活性。使用钛金属制备金属有机骨架材料并用于抗癌药物载体，是抗癌药物制剂的一种有价值应用。

中国专利CN103877577A公开一种肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体。所述药物载体包括：由硝酸锌与2-氨基-1,4对苯二甲酸溶剂热反应得到锌基金属-有机骨架，分子式为Zn₄O(C₈H₅NO₄)₃，以及通过合成后修饰方法偶联于所述锌基金属-有机骨架的叶酸分子。该专利还提供了该肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体的制备方法。该专利是将2-氨基-1,4对苯二甲酸和Zn(NO₃)₂·6H₂O充分混合得到锌基金属-有机骨架，再将肿瘤靶向分子叶酸与锌基金属-有机骨架反应，从而得到肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体。

中国专利CN104815340A公开一种磁共振成像导向的靶向金属有机骨架药物载体的制备方法，首先采用水热法制备表面带有羧基的磁球，然后将磁球和金属有机骨架的合成前驱液充分混合均匀，在水热条件下一锅法制备磁共振成像导向的金属有机骨架药物载体，最后将靶向分子修饰在金属有机骨架上得到磁共振成像导向的靶向金属有机骨架药物载体。

中国专利CN104892648A公开一种负载抗肿瘤药物的靶向金属有机骨架的制备及用途。按比例称取金属离子和有机配体，溶解于溶剂中，加入碱试剂后过滤，滤液在反应温度60-200℃下反应12-72小时，析出淡黄色固体，过滤，溶剂洗涤多次后，用热乙醇洗涤多次，100-200℃下真空干燥12-36小时，得负载抗肿瘤药物的靶向金属有机骨架。该专利提供一种新的MOFs材料，该MOFs材料选择叶酸作为有机配体，使其具有肿瘤细胞靶向性。并且该MOFs材料具有抗肿瘤药物的负载能力，可负载5-氟尿嘧啶、西达本胺、紫杉醇、阿霉素、柔红霉素等抗肿瘤药物。