[发明专利]一种激酶抑制剂的选择性预测方法和计算设备在审

专利信息
申请号: 202010474297.0 申请日: 2020-05-29
公开(公告)号: CN111627493A 公开(公告)日: 2020-09-04
发明(设计)人: 马松龄;张声德;赖力鹏;温书豪;马健 申请(专利权)人: 北京晶派科技有限公司
主分类号: G16B15/30 分类号: G16B15/30;G16B20/00;G16B40/00
代理公司: 北京思睿峰知识产权代理有限公司 11396 代理人: 谢建云;赵爱军
地址: 100190 北京市海淀*** 国省代码: 北京;11
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摘要:
搜索关键词: 一种 激酶 抑制剂 选择性 预测 方法 计算 设备
【说明书】:

发明公开了一种激酶抑制剂的选择性预测方法,适于在计算设备中执行,计算设备中包括活性预测模型,该活性预测模型适于基于小分子的分子特征和激酶的蛋白特征来预测小分子对该激酶的活性值,该方法包括步骤:根据待测化合物的分子结构生成对应的分子特征;将分子特征分别与多个激酶的蛋白特征进行拼接,得到多个待测样本特征;采用活性预测模型分别对每个待测样本特征进行处理,得到待测化合物对每个激酶的活性值;以及根据所预测的活性值计算待测化合物对每个激酶的选择性。本发明还一并公开了用于执行该方法的计算设备。

技术领域

本发明涉及药物虚拟筛选领域,尤其涉及一种激酶抑制剂的选择性预测方法和计算设备。

背景技术

蛋白激酶(Protein Kinase,PK)是指能将γ磷酸基团从磷酸载体分子上转移至底物蛋白的氨基酸受体上的一大类酶。它们通过磷酸化调节蛋白质的活性或者参与体内的信号转导。人类基因编码了518种激酶,这些激酶负责了人类体内将近1/3蛋白质的磷酸化。激酶作为药物研发靶点已有30年的历史,涉及的疾病主要是肿瘤性疾病,还有一些免疫性疾病以及退化性疾病。近些年来,基于小分子蛋白激酶抑制剂的药物研发是制药行业的一大热门领域,到目前为止已有52款蛋白激酶抑制剂药物被美国FDA批准上市,其中近三年上市的就占了20款,从所覆盖的疾病和成功率来看,蛋白激酶都是一类非常具有吸引力的药物研发靶点。

然而,由于激酶家族内成员在结构和功能上的相似性及保守性,抑制剂的选择性是以激酶为靶点的药物开发中必须面对的重大挑战之一,如果抑制剂没有选择性,同时抑制很多靶点就意味着会产生各种各样的副作用,很多活性值很高的激酶抑制剂就是由于没有选择性而折戟在临床前或临床阶段。仅在少数激酶中测定一个化合物的活性并不能有效地评估该化合物对激酶家族各成员的选择性,如果通过实验方法来准确评估化合物对各激酶的选择性的话,理论上需要将每个化合物对所有的激酶测定其活性,将这一环节纳入药物的早期筛选过程无疑需要耗费巨大的成本。如果在早期筛选过程使用计算模型来代替实验,等筛选范围缩小后再用实验验证,则可以在早期就预估化合物选择性的同时节省很大一部分的实验成本,故开发能够预测化合物对各激酶的选择性的模型对于节省研发成本以及加速研发周期是有必要的。

发明内容

为此,本发明提供了一种激酶抑制剂的选择性预测方法和计算设备,以力图解决或至少缓解上面存在的至少一个问题。

根据本发明的一个方面,提供了一种激酶抑制剂的选择性预测方法,适于在计算设备中执行,计算设备中包括活性预测模型,活性预测模型适于基于小分子的分子特征和激酶的蛋白特征来预测小分子对该激酶靶点的活性值,该方法包括步骤:根据待测化合物的分子结构信息生成对应的分子特征;将分子特征分别与多个激酶的蛋白特征进行拼接,得到多个待测样本特征;采用活性预测模型分别对每个待测样本特征进行处理,得到待测化合物对每个激酶的活性值;以及根据所预测的活性值计算所述待测化合物对每个激酶的选择性。

可选地,在根据本发明的选择性预测方法中,还包括活性预测模型的训练步骤:采集多条活性数据,每条活性数据针对一个激酶和小分子组合,包括激酶靶点信息、小分子信息、以及小分子对该激酶靶点的活性值;分别提取小分子的分子特征和激酶的蛋白特征,并将所提取的分子特征和序列特征拼接为训练样本特征;以及基于训练样本特征和对应的样本活性值,对所述活性预测模型进行训练,得到训练好的活性预测模型。

可选地,在根据本发明的选择性预测方法中,还包括步骤:采用特征选择方法从初始的多个分子特征类型中选取M1个分子特征类型、以及从初始的多个序列特征类型选取M2个蛋白特征类型;此时,分子特征和序列特征的拼接为M1维的小分子特征与M2维的激酶蛋白特征的拼接。

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