[发明专利]电荷反转型聚肽复合纳米药物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种电荷反转型聚肽复合纳米药物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。所述电荷反转型聚肽复合纳米药物由电荷反转型聚肽复合纳米粒子包载活性药物制成；所述电荷反转型聚肽复合纳米粒子是将电荷反转型聚肽共聚物修饰在聚多巴胺纳米粒子表面后得到，所述活性药物包载在聚多巴胺纳米粒子内；所述电荷反转型聚肽共聚物为聚乙二醇‑b‑聚（L‑赖氨酸）‑b‑聚（L‑半胱氨酸）。本发明的电荷反转型聚肽复合纳米药物，一方面在将近红外光转换成热量的同时，能够释放出一氧化氮气体，从而实现逆转肿瘤耐药性的作用；同时能在癌细胞内释放出抗癌药物阿霉素，实现对肿瘤的治疗。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种电荷反转型聚肽复合纳米药物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

多药耐药性是导致肿瘤化疗失败的重要原因之一，而刺激响应性聚合物纳米药物能够在进入细胞后刺激响应性地释放出抗癌药物，在一定程度上能避免多药耐药性的作用。此外，根据与正常组织的中性环境不同，肿瘤组织的表现为弱酸性，通过弱酸性的pH值使纳米药物载体的表面电荷发生变化，使其在中性的呈负电而稳定存在于血液循环中，在酸性肿瘤组织中，电荷反转成正电荷，使其与带负电的细胞膜具有较高的亲和力，从而增强细胞的内化。因此，开发一种电荷反转型逆转肿瘤耐药性的抗癌纳米药物具有重要的临床应用前景。

此外，一氧化氮气体是一种具有多种生理功能的内源性气体，能够降低肿瘤细胞的P-gp表达水平和逆转肿瘤细胞的多药耐药性。因此，研发具有响应性释放NO气体的功能型聚合物纳米载体可以进一步提高抗肿瘤治疗的效果。其中，通过光控制NO释放的体系由于能够精确的控制释放位置、时间和剂量而最具吸引力。但是大多数光响应体系是基于紫外或可见光，其治疗效果受到组织浅层穿透和短波长光引起的副作用的影响较大。因此，基于近红外光激发的NO释放体系是一个更合适的选择，其可以穿透更深的组织，同时对周围的组织造成更小的损伤。同时，近红外光（NIR, 650 – 900 nm）响应性聚合物纳米药物可以针对肿瘤部位进行精准的光热疗法，光热疗由于其微创性和高选择性成为了癌症治疗中的高效新型技术， 还可以大大增强药物在肿瘤细胞的积累和亚细胞器的转运，并对多药耐药性起到一定的抑制作用。因此，开发一种具有光热疗-NO气体-化疗三重联合疗法一体化的抗癌纳米药物为实现无创、高效地治疗肿瘤（特别是耐药肿瘤）提供了一条切实有效的途径，具有重要的临床应用前景。

Ming Su等人在Polydopamine Nanoparticles for Combined Chemo- andPhotothermal Cancer Therapy（化疗-光热疗一体的聚多巴胺纳米粒子）论文中（ZhijunZhu and Ming Su*，Nanomaterials 2017, 7, 160）报道了关于聚多巴胺纳米粒子的制备、其性能的研究及其在肿瘤治疗中的应用。但是，上述体系中负载顺铂药物的聚多巴胺纳米粒子仅仅将化疗和光热疗相结合，并且结构单一，只局限于无耐药性的肿瘤治疗，不能实现对耐药肿瘤的有效治疗，在临床中很难转化和应用。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明提供了一种电荷反转型逆转肿瘤多药耐药性的聚肽复合纳米药物的制备与抗肿瘤应用，以解决原有技术中肿瘤对阿霉素抗癌药物的多药耐药性问题，以及化疗与光热疗法、NO气体治疗的一体化治疗等问题。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

电荷反转型聚肽复合纳米药物，由电荷反转型聚肽复合纳米粒子包载活性药物制成；

所述电荷反转型聚肽复合纳米粒子是将电荷反转型聚肽共聚物修饰在聚多巴胺纳米粒子表面后得到，所述活性药物包载在聚多巴胺纳米粒子内；

所述电荷反转型聚肽共聚物为聚乙二醇-b-聚（L-赖氨酸）-b-聚（L-半胱氨酸），结构式如式Ⅰ所示：

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进一步地，所述活性药物为阿霉素。