[发明专利]一种7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的合成方法

说明书

本发明提供的7‑溴噻吩并[2,3‑B]吡嗪的合成方法，涉及有机合成领域，采用2,3‑二氯吡嗪与2‑甲基‑3‑丁炔‑2‑醇、碘化亚铜、三乙胺在四三苯基膦钯催化作用下反应生成2‑甲基‑4‑(3‑氯吡嗪)‑3‑丁炔‑2‑醇，2‑甲基‑4‑(3‑氯吡嗪)‑3‑丁炔‑2‑醇与碱反应得到2‑氯‑3‑乙炔基吡嗪，2‑氯‑3‑乙炔基吡嗪与九水硫化钠反应生成噻吩并[2,3‑B]吡嗪，噻吩并[2,3‑B]吡嗪进一步与N‑溴代丁二酰亚胺反应生成7‑溴噻吩并[2,3‑B]吡嗪。本发明的合成方法原料易得、反应条件温和，选择性高，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产。

技术领域

本发明涉及化工中间体有机合成领域，具体涉及一种7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的合成方法。

背景技术

7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪是一种7-取代噻吩并[2,3-B]吡嗪类化合物，是一类极其重要的药物中间体，应用前景广阔。如作为B-Raf抑制剂的制备；作为IRAK4活性的抑制剂；其衍生物作为乙酰辅酶A羧化酶抑制剂等。

虽然已经有7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪作为中间体合成药物合成的报道，但其合成路线原料成本较高。

对于7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的制备，文献报道相关方法如下：

其中，条件a为巯基乙酸乙酯(Ethyl thioglycolate)，乙醇钠(EtONa)，乙醇(EtOH)；条件b为二氧化锡(SeO2)，1,4-二氧六环(1,4-dioxane)；条件c为碳酸钠(NaCO₃)，乙醇(EtOH)；条件d为氢氧化钾(KOH)，乙醇(EtOH)；条件e为铜粉(Cu)，加热。

该报道方法存在以下不足：初始原料化合物1成本较高，化合物2到化合物3的反应收率偏低，化合物5到化合物6反应不宜放大。

发明内容

本发明目的在于提供一种低成本、高纯度及高收率的7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的合成方法，解决现有技术中原料成本较高，收率偏低、不宜放大的问题。

为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：一种7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪的合成方法，合成路线如下所示：

具体合成步骤包括：

1)在惰性气体保护及室温条件下，化合物(1)2,3-二氯吡嗪与碘化亚铜、三乙胺和2-甲基-3-丁炔-2-醇在催化剂作用下在第一有机溶剂中搅拌反应12h～18h，反应完全后得到化合物(2)2-甲基-4-(3-氯吡嗪)-3-丁炔-2-醇；

2)化合物(2)2-甲基-4-(3-氯吡嗪)-3-丁炔-2-醇在第二有机溶剂中与碱在105℃～110℃温度条件下反应0.5h～1h，反应完全后得到化合物(3)2-氯-3-乙炔基吡嗪；

3)化合物(3)2-氯-3-乙炔基吡嗪在第三有机溶剂中与九水硫化钠在180℃～190℃温度条件下反应3h～5h，反应完全后得到化合物(4)噻吩并[2,3-B]吡嗪；

4)化合物(4)噻吩并[2,3-B]吡嗪在第四有机溶剂中与N-溴代丁二酰亚胺在室温条件下搅拌反应12h～18h，反应完全后得到化合物(5)7-溴噻吩并[2,3-B]吡嗪。

进一步的，所述步骤1)中，化合物(1)2,3-二氯吡嗪与碘化亚铜的摩尔比为1：0.05～0.3，化合物(1)2,3-二氯吡嗪与三乙胺的用量比为1g：(8ml～12ml)，化合物(1)2,3-二氯吡嗪与2-甲基-3-丁炔-2-醇的摩尔比为1：(1～1.5)。

进一步的，所述步骤1)化合物(1)2,3-二氯吡嗪与四三苯基膦钯的摩尔比为1：(0.01～0.05)；所述催化剂为四三苯基膦钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。