[发明专利]快速氧化/还原双重响应性含双硒键的嵌段共聚物的制备方法

说明书

本发明公开了一种快速氧化/还原双重响应性含双硒的嵌段共聚物制备方法及其应用。具体制备方法为首先分别制备二叠氮基封端的双硒小分子（N₃‑SeSe‑N₃）和二炔丙基封端的聚乙二醇（PA‑PEG‑PA）。利用它们结构中的叠氮基与炔基的反应，获得两端炔基封端的含双硒聚乙二醇交替共聚物（PA‑PEG‑alt‑SeSe‑PA）。然后，与叠氮基单封端的聚己内酯（PCL‑N₃）反应，获得具有快速氧化/还原双重响应性含双硒的嵌段共聚物（PCL‑PEGSeSe‑PCL）。利用这种两亲性共聚物在水溶液中自组装成纳米粒子，具有良好的生物相容和生物可降解性。包载疏水性抗癌药物，可以在肿瘤细胞环境中，聚合物纳米粒子被破坏，快速释放出包载的药物，因此，在癌症治疗方面具有潜在的应用前景。

本发明属于发明名称为快速氧化/还原双重响应性含双硒键的嵌段共聚物制备方法及其应用、申请号为2017110594936、申请日为2017年11月1日发明申请的分案申请，属于产品制备方法部分。

技术领域

本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种快速氧化/还原双重响应性含双硒键的嵌段共聚物制备方法及其应用。

背景技术

传统的纳米药物载体往往由不可降解型聚合物制备得到，如聚丙烯酸类、聚乙烯类、聚苯乙烯类，等等。这些聚合物载体会导致进入体内后无法降解，不易被肾脏排出，最终在体内残留和累积，长此以往会给患者造成很多副作用。

迄今为止，聚乳酸（PLA）、聚乙二醇（PEG）、聚己内酯（PCL）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等均被美国食品药物监督管理局（FDA）批准，可用于医用材料。许多基于这类聚合物的纳米药物载体已被开发应用。这类高分子材料具有良好的生物相容性及生物可降解性，在生理条件下会发生水解或酶解，形成可以被机体吸收或者能被肾脏排泄的分子。但是，它们作为纳米药物载体仍有不足，即聚合物自身降解缓慢，水解或酶解速率无法满足药物的可控释放，这可能会导致药物在肿瘤病灶部位的释放量不足，一定程度上影响治疗效果。因此，近年来，人们提出合成各种生物相容性好、可生物降解的“智能型”纳米药物载体。

与传统的纳米药物载体相比，“智能型”纳米药物载体能够在体内微环境（pH值、氧化还原、酶等）或外部（温度、光、超声波等）条件的刺激下发生解离，实现药物的控释。载体的氧化还原响应性是目前研究较多的一类。这种刺激主要源于肿瘤细胞内还原或氧化的环境，导致具有氧化还原响应性的化学键发生断裂，进而影响聚合物的亲疏水性质，最终导致载药纳米粒子解离，将药物快速释放。

现有技术中，已有一些关于含双硒键的快速氧化/还原敏感性聚合物的报道，但是，这些结构中，有限的双硒键仅链接在较长的不同聚合物嵌段之间，作为药物载体，共聚物载体在体内的快速响应和解离程度非常有限。因此，需要研发新的聚合物，在聚合物主链中以双硒键交替键合嵌段，使其形成的载药纳米粒子在肿瘤细胞的环境中具有快速快速氧化/还原响应性，从而将药物快速释放出来。

发明内容

本发明的目的是提供一种基于聚乙二醇和聚己内酯的快速氧化/还原双重响应性含双硒键的嵌段共聚物及其制备方法；本发明的共聚物中，硒作为人体内一种基本的微量元素，其在人类的身体健康方面具有不可或缺的作用，硒能清除人体内自由基，有效抑制过氧化脂质的产生，并且能够刺激人体的免疫反应，提高免疫系统的保护能力，预防疾病，更重要的是，硒与防癌有着密不可分的联系；硒在人体内主要以含硒酶和硒蛋白形式存在，本发明创造性的将设计含双硒键的嵌段共聚物，具有抗氧化的功效，能够很好的保护细胞膜免受过氧化物的损害，防止过氧化物在体内的积累，减小其对DNA的损伤，预防突变，达到预防癌变的功效；此外，硒与硫属于同一主族的元素，不过存在区别，如硒的原子半径比硫大且硒的电负性弱于硫，使得双硒键的键能（172 kJ/mol）比双硫键的键能（240 kJ/mol）要低。因此，双硒键除了能被还原，还能被氧化，甚至具有辐射响应的特性。因此，含硒化学键键能更小，化学键更加敏感，这也极大的推动了双硒键在刺激响应性药物载体领域的应用。