[发明专利][2-(5′-氟尿嘧啶)乙酸-乙基苯基二硫代氨基甲酸]酐及在制备抗癌药物中的应用

说明书

本发明属于抗肿瘤药物制备技术领域，具体涉及一种5‑氟尿嘧啶与二硫代氨基甲酸盐化合物P1的设计、合成及其在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其涉及一种[2‑（5´‑氟尿嘧啶）乙酸‑乙基苯基二硫代氨基甲酸]酐及其在制备抗肿瘤药物中的应用。将5‑氟尿嘧啶进行一定的衍生之后，与乙基苯基二硫代氨基甲酸锌通过化学键结合，设计并合成了一个潜在的多靶点抗肿瘤新药。细胞毒性实验验证了其抗肿瘤活性，并且联合铜离子使用，其对应的肿瘤细胞生长的抑制能力显著增强。肿瘤细胞克隆形成实验进一步表明其抑制细胞增殖活性的能力，细胞转移实验也显示出其对肿瘤细胞转移能力的抑制作用。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物制备技术领域，具体涉及一种5-氟尿嘧啶与二硫代氨基甲酸盐化合物P1的设计、合成及其在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其涉及一种[2-(5′-氟尿嘧啶)乙酸-乙基苯基二硫代氨基甲酸]酐及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

5-氟尿嘧啶(5-FU)是抑制胸苷酸合成酶(TS)的抗代谢药物，进入体内后，能在分子水平上代替正常代谢物，掺入生物大分子，干扰DNA的合成，发挥细胞毒作用从而杀灭肿瘤细胞。5-FU是细胞周期特异性药物，对S期细胞敏感。主要作用于胃肠癌、肝癌和结肠癌等的治疗。5-FU及其衍生物己应用于临床，但由于具有骨髓抑制和胃肠道等副反应，毒副作用大，因此长期以来人们一直致力于对5-FU的各种改性，试图寻找选择性更好，毒副作用更低的氟尿嘧啶化合物作为抗癌药物的先导化合物。

二硫代氨基甲酸盐衍生物可与铜离子络合形成复合物，具有抗细菌、抗病毒和抗肿瘤等生物活性。多项研究已报道二硫代氨基甲酸盐衍生物吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(PDTC)和双硫仑(DSF)能够有效降低体内铜水平，抑制蛋白酶体活性和诱导肿瘤凋亡。其中双硫仑的抗癌机制已被报道，双硫仑在机体内代谢产生两分子乙基苯基二硫代氨基甲酸根离子，这种离子与铜离子螯合形成有活性的抗癌复合物，这种复合物可以与p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固结合，抑制其“质量控制”功能，使癌细胞内积累大量的残次蛋白，最终诱导癌细胞的凋亡。

药物拼合原理是药物化学中的一种常用的药物结构改造手段。其不足之处在于：由于拼合后药物分子结构比较大，往往会与设想的目标产生较大的出入。如：有时拼合药物分子的立体选择性会发生改变；有时药效基团会受到邻位较大基团的掩蔽，构成较大的空间位阻；并且断键的难易也与所连基团结构有关。药物结构改变后，药物在体内的吸收、转运、代谢等方面也随之发生变化，会导致药效学的复杂情况。如：拼合后的分子一般相对分子质量较大，所以它的细胞通透性较差；而且分子结构大，相对来说性质不太稳定，易分解，从而导致没有实际药用价值；另外有些分子在体内过于稳定，对水解酶不敏感，不能迅速定量地释放出目标药物，所以也没有临床意义。

发明内容

针对现有技术中存在的不足和为了填补本领域的技术空白，本发明的第一个目的在于提供了一种化合物P1：[2-(5′-氟尿嘧啶)乙酸-乙基苯基二硫代氨基甲酸]酐，其结构式如下：

分子式：C₁₅H₁₄FN₃O₃S₂

分子量：367.04606

该化合物是将5-氟尿嘧啶进行适当衍生后，通过酸酐键使其与乙基苯基二硫代氨基甲酸酯连接在一起，其溶解性好，可以作为前药，在人体内酯酶的作用下分解成两种具有药物活性的化合物，从而发挥疗效，而且这两种药物在药理活性上又可以相互促进，达到增强疗效、减轻毒副作用、提高药物的生物利用度的目的。而且成酯后的药物要通过酯酶水解才可以释放出来，有延长作用时间的可能，所以值得研究开发。

本发明的第二个目的在于提供了一种所述化合物P1在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明对其进行了初步的生物活性评价，结果显示，该化合物具有明显的抑制肿瘤细胞MCF-7、U87MG、HepG2、BGC823生长的作用。