[发明专利]一种取代的嘧啶三酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途

说明书

本发明提供了一种取代的嘧啶三酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途，本发明公开了如式(I)所示的嘧啶三酮化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、前药，立体异构体、水合物或溶剂化合物。本发明所述的嘧啶三酮化合物及包含该化合物的组合物可用于调节缺氧诱导因子(HIF)和/或内源性促红细胞生成素(EPO)，可用于制备调控人体贫血的药物。

本申请是申请日为2018年05月22号、申请号为201810494949.X、发明名称为“一种取代的嘧啶三酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种取代的嘧啶三酮化合物及包含该化合物的组合物，以及能够调节缺氧诱导因子(HIF)亚单位的稳定性和增加体外及体内内源性促红细胞生成素的方法和化合物。

背景技术

缺氧诱导因子(HIF)是一种碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)转录激活剂，其调控随细胞氧浓度改变的基因表达的改变。HIF是一种含有一个氧调节α亚单位(HIF-α)和一个组成性表达β亚单位(HIF-β)的杂二聚体，也被称为芳香烃受体核转运蛋白(ARNT)。在氧合(常氧)细胞中，HIF-α亚单位通过涉及视网膜血管瘤抑制蛋白(pVHL)E3连接酶复合物泛素化的机制迅速降解。在缺氧条件下，HIF-α不降解，且一种活性HIF-α/β复合物在细胞核中累积并激活若干基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白(GLUT)-1、促红细胞生成素(EPO)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。(Maxwell等人，自然，1999，399，271-275)。

促红细胞生成素(EPO)是随HIF-α而产生的一种自然存在的激素，其刺激运载氧气贯穿全身的红细胞的产生。EPO通常由肾分泌，且内源性EPO在氧减少(缺氧)的条件下增加。所有类型贫血的特征在于血液运载氧的能力减少，并因而伴有类似体征与症状，包括皮肤及粘膜苍白、虚弱、头晕、易疲劳和嗜睡，导致生活质量的下降。具有严重贫血情况的受试者表现出难以呼吸及心脏畸形。贫血通常与红细胞中或血红蛋白中血液缺乏有关。

局部缺血和缺氧病症是发病和死亡的主要原因。心血管病每年引起至少一千五百万的死亡且是造成全世界30％死亡的原因。在多种心血管病中，缺血性心脏病和脑血管病引起约17％的死亡。每年报道有一百三十万非致命性急性心肌梗塞的病例，构成大约每100,000人中300人的发病率。另一方面，估计每年有五百万美国人患有静脉血栓症，且约600,000这些病例导致肺栓塞。约三分之一的肺栓塞患者最终死亡，使得肺栓塞成为美国人死亡的第三个最普遍原因。

当前，局部缺血和缺氧病症的治疗集中在症状的减轻和致病性病症的治疗上。例如，心肌梗塞的治疗包括用以控制疼痛和减轻心脏工作负荷的硝酸甘油和镇痛药。使用其它药物，包括地高辛(digoxin)、利尿剂、氨利酮(amrinone)、β-阻断剂、降脂剂和血管紧张素转换酶抑制剂来稳定病况，但这些疗法中没有一个可直接作用于由局部缺血和缺氧产生的组织损坏。

Daprodustat(化学名称为N-[(1,3-二环己基-2,4,6-三氧代-5-六氢嘧啶基)羰基]甘氨酸，其具有以下结构式)是葛兰素史克公司研发的一种口服HIF-α脯氨酰羟化酶抑制剂，用于治疗慢性肾脏病相关贫血，目前处于III期临床试验阶段。

已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。

该领域仍存在严重的临床未满足需求，而且发现具有治疗HIF相关和EPO相关疾病且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。