[发明专利]一种β-内酰胺酶抑制剂的晶型

说明书

本发明公开了一种如式I所示的β‑内酰胺酶抑制剂化合物的晶型A，该晶型使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：9.82±0.20°、12.42±0.20°、13.35±0.20°、15.83±0.20°、16.94±0.20°、18.05±0.20°、20.21±0.20°、22.81±0.20°。该晶型吸湿性小、稳定性高。

技术领域

本发明涉及一种β-内酰胺酶抑制剂的晶型、制备方法及其用途。本发明还涉及一种包含该晶型的药物组合物及其用途。

背景技术

β-内酰胺类抗生素是最早引用于临床的抗生素。不同结构类型的β-内酰胺类抗生素得到开发并在临床上得到大量的应用，取得了很好的效果。但是，由于细菌细胞可以产生β-内酰胺酶，使得抗生素失活，导致细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性。β-内酰胺酶是催化β-内酰胺环水解的酶，其使得β-内酰胺抗生素的抗菌活性失活并允许细菌对β-内酰胺抗生素具有耐药性。细菌，特别是革兰氏阴性菌对于β-内酰胺类抗生素的耐药性通常都是通过β-内酰胺酶介导的。

WO2019144912A1公开了一系列β-内酰胺酶抑制剂，这些化合物对β-内酰胺酶的抑制效果较好。

发明内容

本发明提供了一种如式I所示的β-内酰胺酶抑制剂化合物的晶型A，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：9.82±0.20°、12.42±0.20°、13.35±0.20°、15.83±0.20°、16.94±0.20°、18.05±0.20°、20.21±0.20°、22.81±0.20°。

在某一方案中，上述的晶型以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还进一步在下述位置有衍射峰：23.28±0.20°、24.07±0.20°。

在某一方案中，上述的晶型以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还进一步在下述位置有衍射峰：14.63±0.20°、19.66±0.20°。

在某一方案中，上述的晶型以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还进一步在下述位置有衍射峰：25.41±0.20°、26.82±0.20°、28.30±0.20°。

在某一方案中，上述的晶型以2θ角度表示的X射线粉末衍射图具有如下表所示的衍射峰：

在某一方案中，晶型A以2θ角度表示的X射线粉末衍射图如图1所示。

DVS试验结果显示晶型A在25℃下0％RH-80％RH区间的吸湿增重约为1.3％，表明晶型A略有引湿性，且DVS测试前后晶型保持不变。

对晶型A在25℃/60％RH和40℃/75％RH一周的物理和化学稳定性进行研究，结果显示稳定性实验前后样品均为晶型A不变，HPLC纯度无显著变化。80℃一天，160℃两小时和121℃/湿热15/30分钟条件下，稳定性实验前后样品均为晶型A不变，HPLC纯度无显著降低。

TGA结果表明晶型A加热至230℃有2.4％的失重；DSC结果显示晶型A没有明显的吸热峰和放热峰。

本发明还提供式(I)化合物的晶型B和晶型C。晶型鉴定结果显示晶型A为无水晶型，晶型B和C为溶剂合物，其中晶型C在室温真空干燥后转变为晶型B，晶型B加热至200℃后转变为晶型A。

表1多晶型表征及鉴定结果

*：晶型C样品在室温真空干燥后转为晶型B，因此缺少表征数据。

本发明还提供了上述晶型A、晶型B、晶型C作为活性成分的药物组合物。