[发明专利]热休克因子2结合蛋白在肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤中的应用

说明书

本发明公开热休克因子2结合蛋白(HSF2BP)在肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤中的应用，属于基因的功能与应用领域。本发明以肝脏特异性HSF2BP基因过表达和敲除小鼠为实验对象，通过肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤模型，结果表明与野生型C57小鼠对比，HSF2BP基因过表达小鼠在两种模型中肝脏损伤明显被抑制，肝功能明显好转，而HSF2BP基因敲除小鼠在两种模型中肝脏损伤则明显增加，肝功能明显恶化。因此HSF2BP基因具有保护肝脏损伤的作用，特别具有保护缺血再灌注诱导的肝脏损伤、药物性诱导的肝损伤的作用。针对HSF2BP的上述功能，可通过其特异性激动剂促进HSF2BP基因表达来对肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤进行干预。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用技术领域，特别涉及HSF2BP(MEILB2)作为药物靶标在筛选治疗肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤药物中的应用，以及HSF2BP的激动剂在制备治疗肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤药物中的应用。

背景技术

缺血再灌注(Ischemia Reperfusion，I/R)所导致的肝脏损伤是严重创伤、烧伤、失血、脓毒性休克、及肝切除、肝移植术后肝功能不全、衰竭的重要原因。近年来，随着肝切除和肝移植手术在临床的日益普及，肝脏I/R损伤已成为制约肝脏外科发展的重要瓶颈。肝脏I/R损伤涉及到一系列复杂的病理生理过程，包括细胞内离子平衡紊乱、线粒体损伤、氧自由基产生、内皮受损、炎性细胞激活和炎症因子释放等。目前，临床上对肝脏I/R损伤尚无有效的预防及治疗方法。因此，研究肝脏I/R损伤新的治疗靶点，对促进肝切除及肝移植术后肝脏功能恢复有重要意义。

对乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)是一种常用的镇痛解热药物。按推荐剂量使用是安全有效的，而过量使用可能导致肝毒性和急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)。一般认为，APAP诱导的氧化应激和线粒体功能障碍在ALF的发病机制中起核心作用。目前N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是APAP过量患者的唯一治疗选择；然而，由于不良反应和狭窄的治疗窗口等因素，限制了这种药物的临床使用。因此，研究药物性肝损伤新的治疗靶点，对临床治疗药物性肝损伤具有重要意义。

热休克因子2结合蛋白(Heat Shock Factor 2Binding Protein，HSF2BP)是从人类睾丸cDNA文库中分离出来的一种可以和热休克因子2(HSF2)结合的蛋白。目前关于HSF2BP的研究不多，现有的研究显示HSF2BP在多发性硬化患者的脑部病变中表达增高，可与乳腺癌相关蛋白2相互作用，参与精子的形成，并可能与冠状动脉疾病的发生有关，但其在肝脏疾病中的作用目前仍不清楚。

发明内容

为解决临床防治肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤现有技术的缺陷和不足，本发明的目的是确定HSF2BP基因的表达与缺血再灌注及药物诱导的肝损伤之间的相互关系，并提供一种HSF2BP作为药物靶标在筛选防治肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤药物中的应用，进而提供一种HSF2BP的激动剂在制备防治肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

本发明提出HSF2BP可作为药物靶标应用在筛选保护肝脏功能或预防、缓解和/或治疗肝脏缺血再灌注损伤或药物性肝损伤的药物和/或生物试剂中。

本发明提出HSF2BP的激动剂可应用在制备保护肝脏功能或者预防、缓解和/或治疗肝脏缺血再灌注损伤或者预防、缓解和/或治疗药物性肝损伤的药物和/或生物制剂中。

相应地，本发明还要求保护包含HSF2BP的激动剂的保护肝脏功能的药物和/或生物制剂；预防、缓解和/或治疗肝脏缺血再灌注损伤疾病的药物和或生物制剂；以及预防、缓解和/或治疗药物性肝损伤疾病的药物和或生物制剂。

所述的HSF2BP的激动剂优选为HSF2BP基因的过表达质粒、病毒介导的HSF2BP转染或者其他能够促进HSF2BP表达的药物或者生物制剂。