[发明专利]一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法

说明书

本发明公开了一种1－苄基－3－哌啶醇的合成方法，包括以下步骤：无载体固定的R－杏仁醇腈酶的制备；1－苄基－3－哌啶醇中间体合成；1－苄基－3－哌啶醇的合成。与现有方法相比，该合成方法不仅立体选择较高，同时产率较高。

技术领域

本发明属于医药原料合成技术领域，具体而言，涉及一种医药中间体的合成方法；更具体而言，涉及一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法。

背景技术

1-苄基-3-哌啶醇是贝尼地平(Benidipine)的关键中间体，后者可由其通过一步酯化反应得到。贝尼地平具有降低血压、抗心绞痛、保护肾脏的功效，此外，贝尼地平对骨骼代谢也具有一定影响。贝尼地平是第二代二氢吡啶类钙拮抗药物，作用效果强于硝苯地平、氨氯地平，对血管具有良好的保护功能。在合成过程中，所使用的中间体1-苄基-3-哌啶醇为(R)-1-苄基-3-哌啶醇。

1-苄基-3-哌啶醇的合成路径主要有以下几种：

第一种，以3-羟基吡啶为原料，先在高压条件下加氢反应得到3-羟基哌啶；后者进一步与苄基氯或苄基溴反应得到1-苄基-3-哌啶醇。例如美国专利US2802007A等公开了使用铑、钯或铂等贵金属作为催化剂催化加氢反应。然而，上述合成工艺对设备要求较高，且反应条件严苛，操作危险性高，不适合连续化生产。

第二种，以3-羟基吡啶为原料，先通过季铵化反应得到3-羟基吡啶季铵盐；后者进一步还原得到1-苄基-3-哌啶醇。例如，中国专利申请CN101817779A公开了使用硅藻土负载的新镍基催化剂在中等氢气压力(3～5atm)下催化还原3-羟基吡啶季铵盐的合成工艺。该合成工艺有效降低了加氢压力，提高了产物纯度；然而，该合成工艺的立体选择性不高，产物实际上是(R)-1-苄基-3-哌啶醇和(S)-1-苄基-3-哌啶醇的外消旋混合物。

第三种，以γ-叠氮基甲基-γ-丁内酯为原料，先经过钯碳在高压条件下催化扩环反应，并经氢化锂铝或硼烷-四氢呋喃还原得到3-羟基哌啶；后者进一步与苄基氯或苄基溴反应得到1-苄基-3-哌啶醇。例如，Thom pson C.M.等人使用上述工艺路线得到了哌啶结构的类似物。然而，该工艺路线同样存在与第一种工艺路线类似的缺点；而且，所得产物的立体选择性同样不高。

第四种，以苄基四氢糠胺为原料，先使用氢卤酸成盐并且开环，然后再关环得到1-苄基-3-哌啶醇；或者，以四氢糠胺为原料，先使用氢卤酸成盐，然后在碱作用下与苄基氯或苄基溴反应得到1-苄基-3-哌啶醇。前者的实例参见日本专利申请JP特开平5-168493A；后者的实例参见中国专利申请CN106432059A。然而，该工艺路线的原料不容易得到；此外，反应的转化率和立体选择性较低。

第五种，以4-溴丁醛为原料，先使用氢氰酸在R-杏仁醇腈酶作用下进行氰基转移反应，得到(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈。后者在硼烷-四氢呋喃还原条件下进行氰基还原反应，随后在碱性条件下通过亲核反应成环得到哌啶结构的类似物。该工艺路线中氰基转移反应的立体选择较高(ee 90％)，但产率不高(约40％)。

因而，针对现有技术的种种缺陷，需要寻找一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法。

发明内容

针对上述问题，本发明目的在于提供一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法。所述合成方法不仅立体选择较高，同时产率较高。

为实现上述目的，一方面，本发明采取以下技术方案：一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法，该方法包括如下步骤：

(1)将R-杏仁醇腈酶粗品水溶液加入至叔丁醇水溶液中，在0-10℃下缓慢搅拌混合液，使其充分产生沉淀，静置0.5-3h；然后加入戊二醛对沉淀进行固定反应；使用柠檬酸缓冲液洗涤沉淀，离心，再使用乙腈、乙酸乙酯、乙醚分别洗涤沉淀，干燥后得到无载体固定的R-杏仁醇腈酶；