[发明专利]向抗炎M2表型小胶质细胞的极性转化促进剂

说明书

本发明提供一种向抗炎M2表型小胶质细胞的极性转化促进剂。向抗炎M2表型小胶质细胞的极性转化促进剂包含由式(1)所示的环状肽衍生物。式中，m＝0～3，n≥1，R₁～R₆为氢原子或烃基，R₇、R₈为羧基或其盐或者烷氧基羰基，R₉为烃基、羟基、烷氧基或烷基羰氧基，R₁₀和R₁₁为氢原子、烃基或烷基羰氧基，R₁₂～R₁₆为氢原子或烃基。[化学式1]。

技术领域

本发明涉及能够促进小胶质细胞(microglia)向抗炎M2表型极性转化的极性转化促进剂。

背景技术

作为一种胶质细胞的小胶质细胞可认为是来源于中胚层的由卵黄囊分化而来的细胞。已知小胶质细胞具有作为受损细胞的去除、突触的维护检查等调整脑内外环境的免疫细胞的作用。例如，在保护大脑免受外伤性脑损伤的情况下，小胶质细胞活化并释放炎症细胞因子，从而使星形胶质细胞变化为反应性星形胶质细胞，发挥保护大脑的作用。另外，已知活化后的小胶质细胞诱发脑炎，促进神经退行性疾病。

另一方面，公开了将小胶质细胞作为靶点的神经退行性疾病的治疗方法。例如，提出了使用作为一种甘草次酸衍生物的间隙连接阻断剂的方法(非专利文献1、专利文献1)、使用异α酸的方法(非专利文献2)等。

已知小胶质细胞存在两种活化类型(非专利文献3)。即如图1所示，存在促炎M1表型小胶质细胞和抗炎M2表型小胶质细胞。促炎M1表型小胶质细胞产生白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等。IL-1β是效应因子，在IL-1β的存在下，小胶质细胞引起脑内炎症，释放出自由基活性氧等自由基。另外，在产生IL-1β的小胶质细胞中，吞噬老化(破坏的)细胞等代谢废物的能力降低。因此，促炎M1表型小胶质细胞对神经细胞产生伤害。而抗炎M2表型小胶质细胞产生精氨酸酶-1(ARG1)、白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-4(IL-4)、转化生长因子(TGF)-β1等。ARG1是效应因子，通过释放ARG1，从而作用于保护神经细胞。抗炎M2表型小胶质细胞在抑制脑内炎症的同时，吞噬老化细胞等代谢废物的能力高，因此，有抗炎作用、即对神经细胞有保护作用。

然而，本发明人等在专利文献2中提供了新型的环状肽衍生物。虽然已知该环状肽衍生物是从作为一种冬草夏草的细脚拟青霉(Paecilomyces tenuipes)中提取的，对星形胶质表现出具有增殖活性，但尚不知其可作用于小胶质细胞并促进向抗炎M2表型小胶质细胞的极性转化。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开2007/088712号

专利文献2：国际公开2016/047638号

非专利文献

非专利文献1：Takeuchi，H.，Mizoguchi，H.，Doi，Y.，Jin，S.，No da，M.，Liang，J.，Li，H.，Zhou，Y.，Mori，R.，Yasuka，S.，Li，E.，Para juli，B.，Kawanokuchi，J.，Sonobe，Y.，Sato，J.，Yamanaka，K.and Sob ue G.(2011)Blockade of gap junctionhemichannelsuppresses disease progression inmouse models of sclerosis and Alzheimer’sdisease.(肌萎缩性侧索硬化和阿尔茨海默病的小鼠模型中的间隙连接半通道的阻断抑制疾病的进展).ProsOne，6(6)，e21108.