[发明专利]寨卡病毒株在治疗胶质母细胞瘤中的应用

说明书

本发明涉及肿瘤治疗领域，公开了寨卡病毒株在治疗胶质母细胞瘤中的应用，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV‑FSS13025(GenBank Accession No.KU955593)和/或ZIKV‑GZ01(GenBank accession No.KU820898)。本发明通过利用上述寨卡病毒，并联合免疫检查点治疗的药物PD‑L1，显著提高了胶质母细胞瘤的治疗效果。并且在小鼠模型中已经证实，采用本发明提供的方法进行治疗的小鼠的生存时间和生存率得到了显著提高。

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗领域，具体涉及寨卡病毒株在治疗胶质母细胞瘤中的应用。

背景技术

胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的致死性原发性脑肿瘤，即使积极采取手术和放化疗等治疗手段，中位生存期平均也仅为14-16个月。虽然免疫检查点疗法目前在多种癌症中获得了有希望的治疗效果，但GBM中免疫疗法的效果有限。这种抗药性可能由于多种原因而发生，包括GBM中靶向突变很少，严重的局部和全身免疫抑制，免疫浸润细胞稀少以及GBM的异常肿瘤内异质性等。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)在抗肿瘤免疫中起着核心作用，其中CD8⁺T细胞则负责识别和杀死肿瘤细胞。然而，在GBM中观察到了严重的T细胞功能异常和耗竭，表明单独的免疫检查点治疗，例如抗程序死亡蛋白(PD-1)或抗细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)抗体不太可能起作用。因此，在GBM免疫治疗中迫切需要逆转肿瘤微环境的免疫抑制和诱导抗肿瘤T细胞应答的策略。

寨卡病毒(zika virus，ZIKV)属于黄病毒科黄病毒属，主要包括非洲株和亚洲株两种类型。ZIKV流行病在2015年引起中美洲和南美洲新生儿小头畸形和其他先天性异常，成为全球卫生紧急事件。尽管ZIKV优先感染神经祖细胞，导致细胞死亡并影响胎儿的大脑发育，但对成年大脑的影响较小。目前虽然有研究采用ZIKV进行溶瘤病毒抗癌法的研究，但是尚未有研究证实ZIKV在患有胶质瘤的免疫健全小鼠的治疗中具有积极作用。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的免疫检查点治疗对于胶质母细胞瘤疗效不理想的问题，提供一种寨卡病毒株在治疗胶质母细胞瘤中的应用。

为了实现上述目的，本发明一方面提供寨卡病毒株在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01。

本发明第二方面提供寨卡病毒株和用于免疫检查点治疗的药物在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01。

本发明第三方面提供一种用于治疗胶质母细胞瘤的药物组合物，该药物组合物含有寨卡病毒株和药学上可接受的辅料，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01。

本发明第四方面提供一种治疗胶质母细胞瘤的方法，该方法包括：将有效剂量的寨卡病毒株或有效剂量的上述的药物组合物给药至患有胶质母细胞瘤的受试者，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01。

本发明第五方面提供一种寨卡病毒株在体外诱导程序死亡蛋白和/或细胞程序性死亡-配体1表达的方法，该方法包括将所述寨卡病毒株与胶质母细胞瘤细胞在体外进行接触，以诱导程序死亡蛋白和/或细胞程序性死亡-配体1的表达。

通过上述技术方案，可以显著提高胶质母细胞瘤的治疗效果，使得受试者的生存时间和生存率得到提高。并且本发明提供的技术方案在小鼠模型中已经证实，接受上述寨卡病毒株或者接受上述寨卡病毒株和免疫检查点联合治疗的小鼠的生存时间和生存率显著高于对照组和仅接受免疫检查点治疗的小鼠。

附图说明

图1是测试例3中在动物模型上对小鼠脑胶质瘤的治疗结果(活体成像)。

图2是测试例3中在动物模型上对小鼠脑胶质瘤的治疗结果(活体成像荧光定量)。