[发明专利]一种小分子GLP-1R激动剂及其应用

说明书

本发明提供一种小分子GLP‑1R激动剂，其为通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物。所述化合物是一种小分子GLP‑1R激动剂，能促进胰岛素分泌，因此可以降低高血糖，另外由于其促进胰岛素分泌具有葡萄糖浓度依赖特性，因此所述化合物还能减少低血糖现象的发生。另外，本发明提供的通式(I)的化合物作为小分子GLP‑1R激动剂可口服给药，能提高患者的用药依从性和用药方便性，具有广阔的临床市场前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种GLP-1R激动剂及其应用。

背景技术

GLP-1(7-36)酰胺作为GLP-1的主要活性形式，GLP-1(7-36)酰胺进入血液循环后，血液和细胞膜上的二肽基肽酶IV(DPP-IV)迅速将其裂解为无活性的GLP-1(9-36)，其半衰期仅1-2min，因此不适用于T2DM的长期治疗。进一步的，科学研究已经对GLP-1的结构进行相应的改造和修饰，以增加其半衰期进而延长体内生物学效应。然而，目前临床上投入使用的长效GLP-1类似物如利拉鲁肽、艾塞那肽等均为多肽，频繁多次注射给药导致患者的依从性较差，因此小分子GLP-1R激动剂的开发将从提高患者的依从性、用药方便性以及降低药物副作用的目的出发，具有广阔的临床市场前景。

糖尿病是由于人体胰岛素分泌(相对或绝对)不足或者胰岛素作用障碍导致的以高血糖为特征的慢性疾病。根据国际糖尿病-联盟(International Diabetes Federation，IDF)最新颁布的第九版世界糖尿病地图显示，2019年全球约有4.63亿成人(20-79岁)患糖尿病，预计到2030年糖尿病患病人数将达到5.78亿。若按照此趋势持续下去，2045年全球将有7亿糖尿病患者。因此，糖尿病已成为21世纪全球范围内面临的最为严峻的社会健康问题之一。

2型糖尿病(T2DM)是最常见的糖尿病类型，约占全球糖尿病患者总数的90％。迄今为止，临床上用于治疗T2DM的传统药物，如胰岛素、磺酰脲类药物，虽然能够有效降低高血糖，但将血糖控制在正常范围后，仍能继续发挥降糖作用，这会导致T2DM患者出现低血糖的风险。因此，迫切需要开发一种新的治疗药物，所述药物不仅能有效降低糖尿病患者的高血糖，同时还能降低出现低血糖的风险。

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是激素原转化酶PC1/3对胰高血糖素原基因表达产物翻译后切割而成，通过胃肠内分泌L细胞分泌，在葡萄糖和其他营养物质的摄取后发挥降糖作用。研究报道GLP-1通过GLP-1受体(GLP-1R)以葡萄糖浓度依赖性的刺激胰岛素分泌，这是GLP-1相对于其他降糖药物的最大优点。除此之外，GLP-1还可增加体内胰岛素合成，促进β细胞增值分化，抑制β细胞凋亡，这些特性可能有助于逆转甚至预防糖尿病。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种通式为Ⅰ的化合物，所述化合物为一种小分子GLP-1R激动剂；本发明的另一个目的是提供一种通式为Ⅰ的化合物在制备治疗糖尿病药物中的用途。

第一方面，本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，

其中，A和B独立的选自C、N或O，B与相邻碳原子之间的表示单键或双键。

R₁、R₂独立的选自：-H、-OH、-CF₃、卤素、C_1-10直链烷基、C_3-10支链烷基、C_3-8环烷基，或R₁、R₂与R₁和R₂之间的碳原子形成C_3-8环烷基、芳香五元环基团或芳香六元环基团。

R₃选自-H、C_1-5直链烷基、C_3-8环烷基。