[发明专利]AKR1B抑制剂在制备治疗肺癌药物中的应用

说明书

本发明提供了AKR1B抑制剂在制备治疗肺癌药物中的应用，所述AKR1B抑制剂包括索比尼尔或依帕司他。本发明首次发现AKR1B抑制剂能够显著抑制肺癌细胞增强的迁移能力和干性特征，抑制肺癌细胞的增殖能力和细胞活力，联合肺癌的靶向药物(厄洛替尼、吉非替尼或奥希替尼等)使用均能显著抑制耐药复发现象的产生。更重要的是，AKR1B抑制剂中依帕司他已为上市药物，临床用于治疗糖尿病并发症，本发明首次发现依帕司可老药新用于治疗肺癌以及预防耐药，将使更多肺癌患者获益。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及AKR1B抑制剂在制备治疗肺癌药物中的应用。

背景技术

肺癌是全球发病率和致死率占首位的恶性肿瘤。随着人们对肺癌的认识不断增加以及新的治疗手段不断进入临床，肺癌分类也发生了巨大变化。根据肺癌的病理学特征，可以分为小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(Non-Small CellLung Cancer,NSCLC)，NSCLC占80％以上，包括腺癌、鳞癌、大细胞癌。不同种族的肺癌驱动基因突变谱存在较大差异，亚裔人群以表皮生长因子受体(Epidermal growth factorreceptor,EGFR)突变最为常见。肺癌驱动基因研究的同时也促进了针对这些突变基因药物的研发，以EGFR为靶点的治疗已经应用于临床并取得了一定疗效。近十年来，以吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和奥希替尼(Osimertinib)等为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal growth factor receptor tyrosine kinaseinhibitor,EGFR-TKI)已成为EGFR突变型晚期肺癌最主要的治疗手段，但几乎所有EGFR-TKIs治疗有效的患者在用药10-14个月后产生耐药，最终难逃疾病复发进展的厄运，这成为临床治疗的巨大瓶颈。目前已知的EGFR-TKI获得性耐药机制，在分子层面主要包括EGFR编码基因继发耐药突变如第20外显子的T790M，突变以及促癌信号转换如Met基因扩增和PI3K-Akt信号通路活性增强；在细胞和组织可塑性层面主要包括肿瘤细胞转分化如发生上皮间质转化(Epithelial-mechanchymal transition,EMT)、增强肿瘤干细胞(Cancer stemcell,CSC)特性、向小细胞肺癌或鳞癌分化等，理解这些机制，并开展联合疗法对改善治疗至关重要。

索比尼尔(Sorbinil)，其主要成分为(S)-6-氟-2,3-二氢螺[4H-1-苯并吡喃-4,4-咪唑烷]-2,5-二酮(1)，分子式为C₁₁H₉FN₂O₃，分子量为236.20。索比尼尔是醛酮还原酶AKR1B抑制剂，在治疗糖尿病和糖尿病并发症方面发挥治疗作用。

依帕司他(Epalrestat)，其主要成分为5-[(1Z，2E)-2-甲基-3-苯基-2-丙烯亚基]-4-氧代-2-硫代-噻唑烷乙酸，分子式为C₁₅H₁₃NO₃S₂，分子量为319.40。依帕司他是一种可逆性的醛酮还原酶(AKR1B)非竞争性抑制剂，临床用于治疗糖尿病神经病变，用药安全低毒副作用且未见致癌作用。

发明内容

本发明的第一个目的在于，提供AKR1B抑制剂在制备治疗肺癌药物中的应用。AKR1B抑制剂能够显著抑制肺癌细胞的转移，可用于制备治疗肺癌的药物。

本发明的第二个目的在于，提供AKR1B抑制剂与肺癌靶向药物联合用药在制备治疗肺癌药物中的应用。

本发明的第三个目的在于，提供一种治疗肺癌的药物组合物。

为了实现上述第一个目的，本发明提供了AKR1B抑制剂在制备治疗肺癌药物中的应用。

作为一个优选方案，所述肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌。

作为一个优选方案，所述AKR1B抑制剂包括索比尼尔或依帕司他。