[发明专利]他汀类化合物及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种他汀类化合物的制备方法，其特征在于，包括

A)将式4的化合物和式Z9的化合物反应制备得式5的化合物：

其中R为H、烷基、苯基、苄基；

或，所述式4的化合物和式Z9的化合物在碱的作用下反应，经铵盐淬灭后制得式5的化合物

B)将式5的化合物转化为式6的化合物：

式5

其中R为H、烷基、苯基、苄基；

或，所述式5的化合物经酸水解制得式6的化合物；

C)将式6的化合物转化为式8的化合物：

式8

式6

其中R为H、烷基、苯基、苄基；

所述式6的化合物在碱作用下氧化反应，反应完成后，经酸调节，分离后，与钙试剂反应，制得式8的化合物；

或，所述分离过程如下：向经酸调节后的混合物中加入醚类溶剂萃取分离，溶剂层浓缩后直接用于与钙试剂反应。

2.根据权利要求1所述他汀类化合物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

1)式2化合物的制备

PMTA、Na₂CO₃和式1化合物加热反应得到式2化合物；

2)式3化合物的制备

式2化合物、七钼酸胺和H₂O₂搅拌反应得到式3化合物；

3)式4化合物的制备

式3化合物、R-吡咯烷酮、DCC和DMAP反应得到式4化合物；其中R为H、烷基、苯基、苄基；

4)式5化合物的制备

向式4化合物和式Z-9化合物的混合溶液，滴加t-BuOK的THF/t-BuOH溶液，加完继续反应，反应完成后滴加饱和氯化铵淬灭得到式5化合物；

5)式6化合物的制备

式5化合物溶解在THF后，滴加酸，搅拌完成水解得到式6化合物；

6)式7化合物的制备

式6化合物与LiOH和H₂O₂搅拌反应完全后，经后处理所得混合物直接用于下步反应；

7)瑞舒伐他汀钙的制备

向上步所得混合物中加入纯化水溶解，滴加乙酸钙溶液，滴加完毕，搅拌反应后，离心，纯化水淋洗甩干，得瑞舒伐他汀钙湿精品；

3.根据权利要求2所述他汀类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述PMTA、Na₂CO₃和式1化合物的摩尔比为1∶1～1.5∶1；所述加热反应的温度为90℃；所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为水、C_1-10醇、DMF、四氢呋喃、乙腈和其混合物；

步骤2)中，所述反应在溶剂中室温下反应，所述溶剂为水、C_1-10醇、DMF、四氢呋喃、乙腈和其混合物；

步骤3)中，所述式3化合物、R-吡咯烷酮、DCC的摩尔比为1∶1∶2；所述反应在溶剂中，室温下反应，所述溶剂为水、C_1-10醇、DMF、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和其混合物；

步骤4)中，所述反应在溶剂中室温下反应，所述溶剂为水、C_1-10醇、DMF、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和其混合物；

步骤5)中，所述反应在室温下反应，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸及其混合物；

步骤6)中，式6化合物溶解在THF/H₂O中，与LiOH和H₂O₂搅拌反应完全后，饱和亚硫酸氢钠淬灭双氧水，减压蒸馏除去THF，加入纯化水，经3％HCl调节pH＝9-10，向反应器中加入MTBE，搅拌分液，水相再次经MTBE洗涤一次，40±5℃减压蒸馏至MTBE≤5000ppm，所得混合物直接用于下步反应。

4.一种式4的化合物，其结构式如下：

式4

其中R为H、烷基、苯基、苄基。

5.一种式4的化合物的制备方法，其特征在于，包括将式3的化合物、DCC、R-吡咯烷酮和DMAP反应制得式4的化合物：

其中R为H、烷基、苯基、苄基。