[发明专利]一种负载金药复合物的靶向pH敏感性聚合物囊泡及其制备方法

说明书

本发明公开了一种负载金药复合物的靶向pH敏感性聚合物囊泡及其制备方法，包括如下步骤：1)利用柠檬酸钠还原法制备纳米金颗粒，将纳米金与化疗药物多柔比星偶联起来；2)制备聚合物囊泡的同时将水溶液中的金药复合物包入聚合物囊泡的水相中；3)将多肽Angiopep‑2偶联在聚合物囊泡上，用超滤法除去游离的金药复合物及多肽Angiopep‑2，得到一种负载金药复合物的靶向pH敏感性聚合物囊泡。该方法简单易行，成功率高，降低化疗药物的毒副作用，增强疗效，为临床应用研究提供可靠的实验研究数据及理论基础。

技术领域

本发明涉及复合纳米递药系统技术领域，特别是涉及一种负载金药复合物的靶向pH敏感性聚合物囊泡及其制备方法。

背景技术

在抗肿瘤治疗中同时使用多种药物进行治疗是常用手段，但是不同的药物很可能在溶解性质(亲疏水性)上有很大差异。目前临床及研究中常用的一些纳米药物载体都不具备同时大量装载两种或两种以上亲疏水性不同的药物的能力。例如，固体纳米粒多采用生物降解性高分子材料或高级脂肪酸制备，水溶性药物的装载性差，而且容易被富含内皮网状组织(如肝、脾)摄取，这类组织以外的肿瘤靶向性不理想。高分子胶束是指两亲性高分子在水中形成疏水内核和亲水外壳结构的自组装纳米粒，主要装载疏水性药物。脂质体是由磷脂为基本骨架，利用磷脂分子在水中的定向排列，构成的具有类似生物膜结构的双分子层微小囊泡。脂质体内含有亲水区，因此可以包裹水溶性药物，但对疏水药物的装载能力较差。由于磷脂疏水端构成的疏水双层不稳定，容易导致脂质体在血液循环过程中药物的过早泄漏。并且由于受磷脂种类的限制，脂质体作为给药系统其各方面性质的可调性非常差。由于这些不足，尽管目前市场上已有抗肿瘤药物的脂质体产品，但总体研发速度非常缓慢。

脂质体纳米给药系统可以通过被动、主动或物理化学的作用机制实现肿瘤靶向给药，然而普通的纳米给药系统在释药行为上不具有特异性，药物载体虽然能够聚集在肿瘤部位，但包裹在载体内部的药物却往往不能及时释放出来，这使得治疗效果大打折扣。

聚合物囊泡是一种良好的选择，其不同于脂质囊泡，是双层膜结构，与细胞膜有良好的相容性和渗透性，给药途径广泛，能提高药物增溶量、药物生物利用度和贮存稳定性，引起了普遍关注。此外，由于实体瘤与周围正常组织在酸度上的差异，pH响应性聚合物胶束已被广泛关注和研究，并显示出它们在更高效递送和快速药物释放方面的巨大潜力。利用这些特征，如果能够设计合适的pH敏感聚合物囊泡作为抗肿瘤药物载体，负载多种用于肿瘤诊断以及治疗的药物，就有可能实现在肿瘤部位定点释放药物。但是囊泡在体内的稳定性以及如何对胶质瘤的靶向性定位问题，是目前胶质瘤诊断和治疗过程中需要解决的。

发明内容

本发明的目的是提供一种负载金药复合物的靶向pH敏感性聚合物囊泡及其制备方法，以解决上述现有技术存在的问题，制得的靶向pH敏感性聚合物囊泡可以同时兼具CT成像和放疗功能以及药物治疗作用，为以后临床应用研究提供可靠的实验研究数据及理论基础。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明提供一种负载金药复合物的靶向pH敏感性聚合物囊泡，该聚合物囊泡的组成包含：以PCL-PEOz-MAL为膜材，外部偶联有靶标多肽Angiopep-2，以及负载金药复合物。

作为本发明的进一步改进，金药复合物物包含广谱化疗药物多柔比星(DOX)以及金纳米颗粒组成的复合药物。

本发明还提供了上述负载金药复合物的靶向pH敏感性聚合物囊泡的制备方法，包括以下步骤：

步骤1.用柠檬酸钠还原法制备纳米金颗粒；

步骤2.用SH-PEG-NH₂修饰步骤1得到的纳米金颗粒即AuNPs，离心，去上清液，将下层混匀4℃保存，所述离心转速为11000-13000rpm，优选12000rpm，温度为20℃，离心时间为10-15min；