[发明专利]单环β-内酰胺类化合物、单环内酰胺类化合物盐及其制备方法

说明书

本发明提出一种单环β‑内酰胺类化合物、单环内酰胺类化合物盐及其制备方法，属于医药合成技术领域，该化合物及其盐具有式(Ⅷ)所示结构:其中，R为氢、钠或钾。该新型单环β‑内酰胺类化合物及其盐可作为中间体，用于单环β‑内酰胺类抗生素的制备，该制备方法路线新颖，条件温和。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，尤其涉及一种单环β-内酰胺类化合物、单环内酰胺类化合物盐及其制备方法。

背景技术

单环β-内酰胺类抗生素，其结构比青霉素和头孢菌素简单，化学性质比其它类型β-内酰胺类抗生素稳定，且具有广谱、强效、安全性高等特性，故在临床中占有重要的地位。

1986年，CA524775C公开了单环β-内酰胺类抗生素具有抗菌活性。随后，氨曲南(式①)作为首个单环β-内酰胺类抗生素应用于临床，对β-内酰氨酶表现出良好的稳定性，同时，选择性良好，对革兰阴性菌等具有较强的抗菌活性，于1997年成功上市。2016年，CN108137573公开了一种单环内酰胺类抗生素盐和固体形式(式②)。可见，由于单环β-内酰胺类抗生素的优异特性，国内外研究人员一直致力于此类抗生素的研发。

单环β-内酰胺类抗生素是以四元内酰胺环为主环的内酰胺类抗生素。如Swarén,P.等人[Elucidation of Mechanism of Inhibition and X-ray Structure of the TEM-1β-Lactamase fromEscherichia coliInhibited by aN-Sulfonyloxy-β-lactam.Journalof the American Chemical Society,121(23),5353–5359.]研究出一系列具有抗菌活性的抑制剂，其中，含有四元内酰胺环的化合物5体现出对大肠杆菌的抑制活性。CN107641119中，杨玉社等人研发了一系列含有四元内酰胺环的化合物，并且在治疗细菌感染性疾病中表现出良好活性。

单环β-内酰胺类抗生素中四元内酰胺环的修饰主要集中于主环的1、2、3号位(式③)。其中，1号位主要为-SO₃，-OSO₃基团修饰，2、3号位主要采用各种取代基进行修饰。

发明内容

本发明提出一种单环β-内酰胺类化合物、单环内酰胺类化合物盐及其制备方法，主要对单环β-内酰胺的主环的3号位进行修饰，使其形成含羟基支链和氨基支链的化合物。

本发明提出一种单环β-内酰胺类化合物及其盐，具有式(Ⅷ)所示结构:

其中，R为H、Na或K。

本发明还提出一种单环β-内酰胺类化合物及其盐的制备方法，包括如下步骤:

d)具有式(Ⅳ)结构的化合物与二异丙基氨基锂、乙醛反应，得具有式(Ⅴ)结构的化合物；

e)具有式(Ⅴ)结构的化合物与2-乙基己酸钠在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅵ)结构的化合物；

f)具有式(Ⅵ)结构的化合物与磺酸-吡啶配合物反应，得具有式(Ⅶ)结构的化合物；

g)具有式(Ⅶ)结构的化合物与对甲苯磺酸反应后，经离子交换处理，得具有式(Ⅷ)结构的化合物；

其中，R为H、Na或K。

进一步地，所述具有式(Ⅳ)结构的化合物的制备包括如下步骤:

a)将具有式(Ⅰ)结构的化合物与烯丙基溴在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物；

b)将具有式(Ⅱ)结构的化合物与三氟乙酸反应，得具有式(Ⅲ)结构的化合物；