[发明专利]恩替福韦药用前体化合物及其制备方法和医学用途

说明书

本发明名称为恩替福韦药用前体化合物及其制备方法和医学用途，涉及医药化工研究领域，构建一种新型核苷类似物及其药用前体化合物，竞争性占用多磷酸化酶、整合酶、聚合酶，特异性抑制S期细胞DNA和RNA复制，用于新型抗癌抗病毒药品生产用途。公开了新型核苷类似物4，6‑二‑氢基‑3，5‑二酮‑2‑[[氢氧基][[三氟甲基]乙基]]‑1，2，3‑三嗪，命名为恩替福韦；公开了新型核苷类似物及其前体的通式结构、化学结构、制备方法、提纯方法、组合物剂型及其医学用途。

技术领域

本发明专利涉及医药化工领域，属于国家一类新药的原创研发范畴

背景技术

本发明专利涉及的新型核苷类似物及其前体化合物与下列抗癌抗毒药物的药效基团设计原理相似，具体分析如下：

阿昔洛韦是一种核苷类似物^[8]，用于疱疹病毒感染疾病治疗。同系列的药物是更昔洛韦、乏昔洛韦、喷昔洛韦等，均属于抗病毒药物。采用开环链状基团代替了鸟嘌呤核苷的核糖呋喃基团，具备一项差异化基团改造。

阿糖胞苷是一种核苷类似物，用于白血病治疗。采用阿拉伯糖甘代替胞嘧啶核苷的核糖苷基团，具备一项差异化基团改造。

阿扎胞苷^[2]是一种核苷类似物，用于MDS和白血病治疗用药。分子化学结构由阿拉伯糖苷基团和氮杂胞嘧啶基团组成，具备两项差异化基团改造。

拉米夫定是一种核苷类似物，采用含硫环基团代替胞嘧啶核苷的核糖基团，具备两项差异化基团改造。

地西他滨^[3]是一种核苷类似物，可用于白血病治疗。分子化学结构由脱氧糖苷基团和氮杂胞嘧啶基团组成，具备两项差异化基团改造。

吉西他滨^[6]是一种核苷类似物，采用双脱氧核糖苷基团取代核糖苷基团，引入两个氟原子，具备三项差异化基团改造；具有广谱抗癌活性。用于肺癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、非小细胞的晚期病例均有效。

发明内容

通过构建一种多元化、差异化、结构优化相结合的新型核苷类似物及其药用前体化合物，竞争性占用增殖期细胞中的多磷酸化酶和整合酶、聚合酶、转录酶和逆转录酶，抑制癌细胞和病毒的DNA和RNA复制过程，实现抗癌抗病毒药物的广谱、高效、根治、低副作用的目标。

公开了一种新型核苷类似物，化学名称为4，6-二-氢基-3，5-二酮-2-[[氢氧基][[三氟甲基]乙基]]-1，2，4-三嗪，命名为恩替福韦。

公开了这种新型核苷类似物经过体内代谢产生的单磷酸化核苷酸类似物，化学名称为4，6-二-氢基-3，5-二酮-2-[[[二-[氢氧基]氧磷基]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]-1，2，4-三嗪，命名为单磷酸化恩替福韦。

公开了这种新型核苷类似物经过体内代谢产生的二磷酸化核苷酸类似物，化学名称为4，6-二-氢基-3，5-二酮-2-[[[[[二-[氢氧基]氧磷基]氧基][[氢氧基]氧磷基]]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]-1，2，4-三嗪，命名为二磷酸化恩替福韦。

公开了这种新型核苷类似物经过体内代谢产生的三磷酸化核苷酸类似物，化学名称为4，6-二-氢基-3，5-二酮-2-[[[[[[[二-[氢氧基]氧磷基]氧基][[氢氧基]氧磷基]]氧基][[氢氧基]氧磷基]]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]-1，2，4-三嗪，命名为三磷酸化恩替福韦。

公开了新型核苷类似物的药用前体化合物，化学名称为4，6-二-氢基-3， 5-二酮-2-[[[[[[[氧乙基]羰基]甲基]氨基][[[环己基]氧基]氧膦基]]氧甲基][[三氟甲基]乙基]]-1，2，4-三嗪，命名为恩替福韦氢酚酯。