[发明专利]转甲状腺素蛋白进入眼内以及在制备滴剂中的应用

说明书

本发明提供了转甲状腺素蛋白作为蛋白质类和/或多肽类药物通过眼部屏障进入眼内的载体方面的应用，所述转甲状腺素蛋白为由SEQ ID NO:1或其突变或其修饰所示氨基酸组成的蛋白质。本发明还提供了转甲状腺素蛋白和/或转甲状腺素蛋白与药物的融合蛋白在制备滴剂中的应用以及一种滴剂，所述药物为蛋白质类和/或多肽类药物。转甲状腺素蛋白在人体内具有较好的生物相容性与安全性，能够有效地将外源蛋白和/或多肽输送到眼内，达到治疗眼部疾病的作用。通过使用滴眼的方式，在治疗DR、AMD、ROP等眼部疾病时，转甲状腺素蛋白可跨越角膜屏障进入玻璃体及眼底，显著抑制眼球视网膜渗漏，显著降低视网膜新生血管数，有效缓解眼部疾病的病理现象。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及转甲状腺素蛋白作为蛋白质类和/或多肽类药物通过眼部屏障进入眼内的载体方面的应用，本发明还涉及转甲状腺素蛋白、和/或转甲状腺素蛋白与蛋白质类和/或多肽类药物组成的融合蛋白在制备滴剂中的应用以及一种滴剂。

背景技术

糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy，DR)简称“糖网”，是糖尿病微血管病的临床表现，也是糖尿病最严重的并发症之一，现在已经成为主要的致盲眼病之一。主要是在眼部长期高糖及缺氧的微环境下，逐步发生微血管阻塞、微血管瘤、出血、静脉扩张、黄斑水肿、新生血管、大量玻璃体出血、眼内纤维化、视网膜脱离等临床症状。

老年性黄斑变性(Age-related macular degeneration，AMD)，为黄斑区结构的衰老性改变。主要表现为视网膜色素上皮细胞对视细胞外节盘膜吞噬消化的能力下降，结果使未被完全消化的盘膜残余小体潴留于基底部细胞原浆中，并向细胞外排出，沉积于Bruch膜，形成玻璃膜疣。由于黄斑部结构与功能上的特殊性，此种改变更为明显。玻璃膜疣也见于正常视力的老年人，但由此继发的种种病理改变后，则导致黄斑部变性发生。或者引起Bruch膜断裂，脉络膜毛细血管通过破裂的Bruch膜进入RPE(retinal pigmentepithelium，视网膜色素上皮)下及视网膜神经上皮下，形成脉络膜新生血管，脉络膜新生血管为视网膜下新生血管。由于新生血管壁的结构异常，导致血管的渗漏和出血，进而引发一系列的继发性病理改变。老年性黄斑变性大多发生于45岁以上，其患病率随年龄增长而增高，是当前老年人致盲的重要疾病。

早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)是指在孕36周以下、低出生体重、长时间吸氧的早产儿，其未血管化的视网膜发生纤维血管瘤增生、收缩，并进一步引起牵拉性视网膜脱离和失明。以往曾称为Terry综合征或晶状体后纤维增生症，但后者仅反映了该病的晚期表现。孕期更短或更低出生体重者，发生率可达60％～80％。其病因是由于早产儿出生后在温箱内高氧环境中过度吸氧，而移出温箱后处于相对缺氧的状态，未完全血管化的视网膜对氧产生血管收缩和血管增殖。

针对眼部疾病的治疗，需要将药物有效的传递到眼内，特别是上述糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性以及早产儿视网膜病变等眼部疾病；但由于眼部存在较多的屏障，将药物有效的传递到眼内充满了挑战性。因此，近来眼部给药系统受到了广泛的关注。

根据眼部解剖结构，眼部屏障主要包括了泪液屏障、角膜/结膜屏障、以及血眼屏障；多重屏障在保护眼部的同时，能够有效的阻挡外源化学及生物分子的侵入，但也给药物的传递带来了较大的阻碍。目前，眼部常用的给药方式主要包括常规滴眼、结膜下注射及巩膜给药，以及玻璃体内注射给药。其中，常规滴眼液与眼表接触时间较短，由于自身的结构与特性，一些外源药物及蛋白很难有效进入眼内；而结膜下注射及玻璃体内注射通常会带来一定程度的创伤。视网膜激光治疗、玻璃体切除联合硅油填充术这些方法损伤较大，视力恢复不理想。目前治疗DR、AMD以及ROP的最常规手段为玻璃体腔内注射抗vegf抗体，但这种方式通常会带来一定程度的创伤，多次给药必须有较长时间的间隔期。