[发明专利]冰片在制备脑胶质瘤放疗联合药物中的应用

说明书

本发明涉及肿瘤药物领域，公开了冰片在制备脑胶质瘤放疗联合药物中的应用。本发明发现了冰片可有效增强恶性脑胶质瘤放疗的敏感性，该作用可能是通过介导mTORC1/eIF4E信号通路调控HIF‑1a表达进而逆转放疗抵抗，因此可将冰片作为恶性脑胶质瘤放疗联合药物使用。

技术领域

本发明涉及肿瘤药物领域，尤其涉及冰片在制备脑胶质瘤放疗联合药物中的应用。

背景技术

颅内恶性肿瘤以脑胶质瘤(Glioma)最为常见，不仅压迫正常脑组织，造成颅内压升高，导致神经系统功能障碍，还严重威胁患者的健康和生命安全。其中高级别脑胶质瘤(WHO III、IV级胶质细胞瘤)发病率高，约占颅内原发恶性肿瘤的35％～45％。当前恶性脑胶质瘤的临床治疗手段以手术为主，但仍具有高复发率和低生存率的特点。术后放疗是脑胶质瘤治疗中的主要手段之一，约70％的患者需要放疗的参与，但疗效欠佳，根据美国脑瘤共同研究组的统计，恶性胶质瘤单纯手术治疗的中位生存期仅为14周，而术后辅以放疗的中位生存期也不超过一年。恶性脑胶质瘤治疗失败的主要原因是局部肿瘤复发，其中辐射不敏感和耐受是放疗后肿瘤复发的重要根源之一。

文献荟萃分析发现影响肿瘤临床放疗疗效的因素众多，其中，乏氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)作为转录因子促进肿瘤的侵袭、增殖与放疗抵抗是放疗后肿瘤再生长及复发的重要原因之一。研究发现，HIF-1α的表达程度与脑胶质瘤的病理级别呈正相关，脑胶质瘤病理级别越高，HIF-1α的表达越高，对于放疗的抵抗越明显。国内外研究表明，HIF-1α的表达水平受到多个信号通路的调控，其中，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)相关信号通路的活化能够增加HIF-1α的表达，维持肿瘤的酸性微环境，提高肿瘤细胞的侵袭和转移能力，并导致实体肿瘤预后不良。真核细胞翻译起始因子4E(eukaryotic translation initiation factor 4E，eIF4E)被认为是一个参与细胞周期、细胞转化等过程的重要存活蛋白，而mTORC1可通过激活eIF4E功能加速一些癌基因蛋白的合成。已有研究表明，eIF4E的表达增高，可导致细胞周期蛋白D1，HIF-1α，血管内皮生长因子的活性升高，使mRNA的翻译增强，调控细胞增殖和氧合代谢。

“胶质瘤”在中医学里归属于“脑积”，其病因是由于先天髓海不足，后天脾胃虚弱，不能正常运化水谷精微，致水谷之精不能化生气血，反成痰湿浊液。痰湿浊液潴留，则阻滞气血正常运行，气血运行愈滞，痰湿聚集愈甚，痰湿聚集愈甚，气血运行愈滞，日久必致痰凝气结血瘀，而成包块性病症。或流滞于四肢，或阻塞于脏腑，或深结于颅内。结于颅内者，则多形成颅内肿瘤病变，脑胶质瘤即其中之一种。因此，本发明团队根据上述中医理论对证用药，从中药中寻找可调节气结血瘀从而行气祛瘀增强放疗敏感性且副作用小的药物，裨益临床治疗，具有深远的科学意义。

冰片是我国传统中药，又名龙脑香、片脑、桔片、艾片、冰片脑等，是一味常用的开窍药，味辛苦，性微寒，归心、脾、肺经，有开窍醒神、通诸窍等作用，常用于神昏、痉厥诸窍闭证。通过研究发现冰片自身极易通过血脑屏障，且能促使一些亲水性大分子物质如伊文氏蓝、泛影葡胺和庆大霉素等透过血脑屏障。除此之外，冰片自古以来医家多以“佐使”药用之，具有“引气上行”之功效，也是脑部疾患的常用药，可改善该区域的能量代谢障碍以及缺血脑组织的血氧供应，对缺血脑组织损伤起到保护作用。冰片已有的研究主要是从以下三方面开展的：一是研究冰片通过开放血脑屏障促进相关药物治疗的作用；二是冰片本身作为载体协助药物进入脑组织的作用；三是冰片通过激活ROS介导的氧化损伤对化疗药物的协同作用。而中药冰片联合放疗运用于脑胶质瘤的临床治疗作用以及对HIF-1α的调控作用及分子机制尚未见报道。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了冰片在制备脑胶质瘤放疗联合药物中的应用。本发明发现了冰片可有效增强恶性脑胶质瘤放疗的敏感性，该作用可能是通过介导mTORC1/eIF4E信号通路调控HIF-1a表达进而逆转放疗抵抗，因此可将冰片作为恶性脑胶质瘤放疗联合药物使用。