[发明专利]CQMU151在制备治疗Th17细胞介导自身免疫病药物中的应用

说明书

本发明涉及一种1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)甲基)‑3‑(吗啉磺酰基)苯甲酰胺在制备治疗Th17细胞介导自身免疫病药物中的应用。本发明从Chembridge化合物库中筛选得到化合物，经实验表明：所述化合物在体外具有抑制Th17细胞分化的作用；在体内可以抑制Th17细胞的分化及IL‑17的产生，并减轻Th17细胞介导的实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)、实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、1型糖尿病等自身免疫病的临床症状，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(吗啉磺酰基)苯甲酰胺(命名简称CQMU151)在制备治疗Th17细胞介导自身免疫病药物中的应用。

背景技术

作为Th细胞发现的第三个子集，Th17细胞是有效的组织炎症诱导细胞，参与了许多炎症和自身免疫性疾病的发病机制。Th17细胞不仅在宿主防御细菌和真菌感染方面发挥着重要作用，也在许多免疫相关疾病中发挥着重要作用，包括葡萄膜炎、银屑病、类风湿关节炎、多发性硬化症、炎性肠病和哮喘/气道炎症性疾病等。抗IL-17已被证明对多种人类疾病有良好的治疗效果。

在Th17细胞中，IL-17转录受Th17特异性转录调节因子RORγt调控。RORγt是一种配体依赖的转录因子，属于核激素受体超家族。目前非甾体类小分子RORγt反向激动剂的发现已成为治疗Th17介导的自身免疫性疾病的热门研究领域之一。其中，地高辛和熊果酸，作为两种天然产物，均通过选择性抑制RORγt来抑制IL-17的产生。但是，地高辛具有致癌和毒性副作用；熊果酸还可作用于RORγt以外的其他靶点如糖皮质激素受体等。因此，需要进一步的研究来寻找更加特异性的RORγt反向激动剂。

发明内容

本发明的目的是提供N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(吗啉磺酰基)苯甲酰胺在制备治疗Th17细胞介导的自身免疫病的用途。经实验表明：所述化合物在体外具有抑制Th17细胞分化的作用；在体内可以抑制Th17细胞的分化及IL-17的产生，并减轻Th17细胞介导的实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)、实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、1型糖尿病等自身免疫病的临床症状，具有良好的应用前景。

本发明所述的Th17细胞介导自身免疫病为葡萄膜炎症，或所述Th17细胞介导自身免疫病为1型糖尿病，或所述Th17细胞介导自身免疫病为脑脊髓炎。

用N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(吗啉磺酰基)苯甲酰胺制备的药物以注射剂或输液剂给药。

用N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(吗啉磺酰基)苯甲酰胺制备的药物用药量为每公斤体重每天20-50mg。

本发明所述的N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(吗啉磺酰基)苯甲酰胺，英文名称为：

N-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-3-(morpholinosulfonyl)benzamide，分子式为：C₁₉H₂₀N₄O₄S，分子量为400.45，结构式为：

其类似物及衍生物也有类似性能。

本发明以RORγt为靶点，用N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(吗啉磺酰基)苯甲酰胺，进行体外及体内验证。

申请人的实验验证，N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(吗啉磺酰基)苯甲酰胺在体外具有抑制Th17细胞分化的作用；在体内可以抑制Th17细胞的分化及IL-17的产生，并减轻Th17细胞介导的自身免疫病如实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)、实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、1型糖尿病的临床症状，并且靶点明确，毒副反应小，可用于制备治疗Th17细胞介导自身免疫病的药物。