[发明专利]一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺以及改进的恩替卡韦合成工艺

权利要求书

1.一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺，其特征在于，所述恩替卡韦中间体合成工艺包括如下步骤：

在氮气保护下，以二氯甲烷为溶剂，向反应器中加入化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶在TLC点板检测跟踪条件下于20℃-30℃合成反应60min，停止反应；其中，4-甲氧基三苯基氯甲烷分五次加入；化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔配比为1.0：1.4：1.5：0.08；

停止反应后向反应器中加入碳酸氢钠溶液进行淬灭反应；淬灭反应分液后水相用二氯甲烷进行萃取，得到的萃取液用饱和食盐水进行洗涤；洗涤后再依次经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏得到油状浓缩物，最后经柱色谱分离烘干后得到恩替卡韦中间体化合物2；

其中，恩替卡韦中间体化合物2的合成反应式如下：

2.一种改进的恩替卡韦合成工艺，其特征在于，所述恩替卡韦合成反应式如下：

所述恩替卡韦合成工艺包括如下步骤：

步骤一：在氮气保护下，以二氯甲烷为溶剂，向反应器中加入化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶在TLC点板检测跟踪条件下于20℃-30℃反应50-70min，停止反应；其中，4-甲氧基三苯基氯甲烷分多批次加入；化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔配比为1.0：1.1～1.5：1.0～2.5：0.08～0.1；

停止反应后向反应器中加入碳酸氢钠溶液进行淬灭反应；淬灭反应分液后水相用二氯甲烷进行萃取，得到的萃取液用饱和食盐水进行洗涤；洗涤后再依次经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏得到油状浓缩物，最后经柱色谱分离烘干后得到恩替卡韦中间体化合物2；

步骤二：在氮气保护下，向反应器中依次加入戴斯马丁氧化剂、二氯甲烷、叔丁醇，一起搅拌至溶解清亮，再向反应器中滴加化合物2的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌反应2.5-3.5h，停止反应；其中，化合物2与戴斯马丁氧化剂的摩尔比为1.0：1.2～1.7；

反应停止后，将反应体系降温至0℃～10℃，加入10％亚硫酸钠溶液搅拌进行后处理；

后处理完后进行分液，向分液得到的有机层中加入5％的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水搅拌，分出有机相，再依次经过二氯甲烷萃取、合并有机相、水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸除溶剂得到化合物3；

步骤三：以化合物3、纳斯特试剂、四氯化钛为原料按摩尔比为1：4.0～8.0：3.0～6.0合成化合物4；

步骤四：以化合物4和盐酸为原料按摩尔比为1：6.0～14.0合成化合物5；

步骤五：以化合物5和三氯化硼为原料按摩尔比为1：8.0～12.0合成恩替卡韦粗品；将恩替卡韦粗品用乙醇-水体系重结晶2-3次，烘干，得到恩替卡韦。

3.如权利要求2所述的一种改进的恩替卡韦合成工艺，其特征在于，所述步骤一中，化合物1、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔配比为1.0：1.4：1.5：0.08。

4.如权利要求2所述的一种改进的恩替卡韦合成工艺，其特征在于，所述步骤一中，所述4-甲氧基三苯基氯甲烷均分五次加入；所述合成反应时间为60min。

5.如权利要求2所述的一种改进的恩替卡韦合成工艺，其特征在于，所述步骤三的具体过程如下：

在氮气保护下，先向反应器中加入纳斯特试剂，冷却至0℃～5℃，再加入四氯化钛，继续将体系冷却至-30℃～-20℃，然后滴加化合物3的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至20℃～30℃在TLC点板检测跟踪条件下反应2.5-3.5h，停止反应；

停止反应后，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌1h，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液洗液后再进行分液；分液得到的有机相依次经过水洗至中性、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到类白色油状物，最后经柱色谱分离后烘干得到类白色泡沫状固体化合物4。